Sequence diffusion

Диффузия в пространстве sequences. Established English term: Sequence diffusion.

1. Область определения

[INTERPRETATION]Роль — generator (density model на дискретной цепи токенов). Не sequential assay loop и не geometric SE(3) inductive bias как определение класса. ProteinGenerator дополнительно декодирует структуру через RoseTTAFold — пересечение с joint sequence–structure generation, не лицензия копировать Cartesian DDPM.

[PAPER]Generated state — amino-acid tokens $x_0$ (и, у PG, сопряжённая структура $y$). Intermediate $x_t$ — noisy tokens / scaled logits / [MASK]/#, не атомы. Scored embeddings без reverse chain — не этот класс. Austin discrete state; Lisanza L×20; Alamdari tokens

[MATRIX]Задачи: general protein sequence generation и motif scaffolding (EvoDiff, sequence-first de novo); humanization / framework redesign (HuDiff, HuAbDiffusion, humanization-framework); joint/multistate (ProteinGenerator, joint-multimodal).

[PAPER]Это не masked-token infilling как канон: infill-страница — OADM / ILM / generative MLM. EvoDiff-D3PM ($Q$, $T=500$, $x_T$ uniform AA) живёт здесь. OADM у того же tool имеет оба id; уравнения OADM подробно там. Alamdari: D3PM only for discrete corruption; OADM for masking

[PAPER]Это не autoregressive generation как left-to-right без absorbing FR: ProGen пишет префикс. HuDiff цитирует ARDM (Hoogeboom) и также стоит в AR-id каталога — не гадать, что это GPT; train target — order-agnostic unmask FR, не next-token L→R. HuDiff Methods vs traditional AR chain rule; extra_constraints

[INTERPRETATION]Это не joint sequence–structure diffusion: DiffAb categorical CDR — совместный type+Cα+SO(3) state. Не переносить DiffAb $Q^{\mathrm{type}}$ как default этого класса. Это не coordinate-diffusion / frame-diffusion: нет xyz/frames как диффузионный state (PG диффундирует sequence tensor).

[PAPER]Это не protein language models целиком: PLM может быть AR/MLM/frozen $E$. Sequence diffusion задаёт марковскую forward/reverse цепь по $t$. ESM LL rerank у HuAbDiffusion — evaluator, не generator. HuAbDiffusion Variants ranking ESM-1b/1v

[MATRIX]Catalog tools: EvoDiff, HuDiff, HuAbDiffusion, ProteinGenerator. Путают с RFdiffusion (structure-space), ProGen, ESM3, DiffAb (другой architecture_id).

2. Интуитивный принцип

[INTERPRETATION]При inference с $x_T$ (uniform AA, all-MASK, или Gaussian $L\times 20$) сеть итеративно восстанавливает $x_0$. Меняются токены (и у PG — предсказанный fold). Не физическая траектория фолдинга.

[PAPER]Четыре несовместимых forward. (i) EvoDiff-D3PM: мутации по $Q$ до uniform. (ii) Absorbing mask: FR → [MASK]/#, CDR зажаты (HuAb, HuDiff, EvoDiff-OADM). (iii) ProteinGenerator: Gaussian на scaled one-hot, не Cat $Q$. (iv) DiffAb type channel — joint-страница. Alamdari Fig. 1B; Lisanza Eq. 1; HuAb Methods MASK; HuDiff absorbing FR

[PAPER]Рычаг EvoDiff-D3PM: выбор Uniform vs BLOSUM $Q$, $T=500$. PAPER. Авторы для downstream взяли OADM-640M, не D3PM (ppl и foldability хуже). Guidance как future — D3PM, потому что токен можно править каждый шаг. Alamdari selected OADM as EvoDiff-Seq; Discussion guidance fits D3PM

[PAPER]Рычаг PG: sqrt noise, self-conditioning, logit clamp $[-3,3]$, guidance potentials (AA composition, charge, hydropathy, DSSP, multistate logit mix), partial noise $\lambda$. PAPER. Lisanza Methods Inference clamp; partial noising λ

[PAPER]Рычаг HuDiff: $T=F$ (длина FR), permutation $\sigma$ FR sites, AbNatiV fine-tune (Gumbel), Nb de vs inp (сохранить гидрофильный FR2). PAPER. t determined by framework length; Nb de/inp

[PAPER]Рычаг HuAbDiffusion: $T=512$, temperature 0.7 VH / 0.65 VL, затем ESM log-likelihood rerank. PAPER. Rerank ≠ generator. HuAb sampling temperatures 0.7 and 0.65; Variants ranking

[PAPER]Предостережение. PPL, OmegaFold/AF pLDDT, motifRMSD, scPerplexity, TM, ESM LL, AbNatiV/OASis, PG design pLDDT, Rosetta не $K_d$ / ELISA / BLI / ADA. Humanness ≠ immunogenicity. PG ESM pseudo-perplexity «indicative of experimental success» в цитируемой литературе — не Kd этого класса. Lisanza ESM ppl citation; HuAb pLDDT/scPPL tables in silico

[PAPER]EvoDiff Cox15 8/8 и MDM2 BLI — кампании OADM EvoDiff-Seq, не D3PM (не переносить на эту страницу как успех D3PM). HuDiff 0.15 nM vs parent 0.12 nM — experiment одной murine mAb preprint/journal, не класс. Alamdari EvoDiff-Seq = OADM; HuDiff Fig. 3d BLI

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовой D3PM Austin. Затем подтипы с разными $Q$/ядрами. Не одна $Q_t$ на EvoDiff, PG и HuDiff. Не подставлять seed one-liner как уравнение инструмента.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не являются default этого класса: Ho Cartesian VP-DDPM на xyz; Lipman CFM; UCB (PG сравнивает guidance с qUCB baseline — не train PG); FAPE как уравнение EvoDiff/HuDiff; Meier $\Delta\ell$; AR NLL ProGen; DiffAb SO(3)/Cα score; IgLM ILM.

[PAPER]FAPE есть в train ProteinGenerator (tool-specific) вместе с sequence CE — не родовой loss класса и не EvoDiff. Не сравнивать EvoDiff ppl, PG AF2 filters и HuDiff BLI как один benchmark. Lisanza CE on sequence and FAPE on structure

[PAPER]Austin: BERT может быть one-step D3PM; AR — вырожденный discrete diffusion. Это связь классов, не лицензия ставить BERT 15% как EvoDiff-D3PM. Austin §4 BERT is a one-step diffusion model

Подтип A — EvoDiff-D3PM Uniform / BLOSUM (не OADM)

[PAPER]Hybrid $L_{vb}+\lambda L_{ce}$, $\lambda=0$, $T=500$. Uniform: doubly stochastic $Q_t$, schedule $(T-t+1)^{-1}$. BLOSUM62 → softmax → Sinkhorn; $\beta$-schedule, половина мутаций к $t=250$. Синусоидальный $t$ (не implicit mask count). $x_T$ — uniform AA. Tool-specific EvoDiff. CODE NR. Alamdari Methods D3PM λ=0 T=500; Uniform and BLOSUM subsections

Подтип B — ProteinGenerator sequence-space Gaussian (не Cat $Q$)

[PAPER]Scaled one-hot: true $=1$, else $-1$ ($\times 2-1$). Ho forward в непрерывном $L\times 20$. Sqrt schedule. Loss: CE($x_0$)+FAPE/bond/distogram/lddt на $y$ + KL на $x_{t-1}$. Self-cond. Inference: $x_{t-1}\sim q(x_{t-1}\mid x_0)$ лучше чем $q(\cdot\mid x_0,x_t)$. Tool-specific ProteinGenerator. Lisanza Methods Sequence representation Eq. 1; Training; Inference

Подтип C — HuAbDiffusion absorbing MASK на FR (не mutation $Q$)

[PAPER]D3PM+DiffusionBERT-style: V-region → [MASK], CDR prefix всегда видим. $T=512$. Vocab 26. Не BLOSUM. Не PG Gaussian. Tool-specific HuAbDiffusion. Repo NR. Methods discrete Cat Q; CDRs-conditional; 512 steps

Подтип D — HuDiff ARDM absorbing FR (не D3PM $Q_t$)

[PAPER]Corrupts FR напрямую (как MLM), не строит $Q_t$. $T=F$ длина FR; $\sigma\sim U(S_F)$. Pretrain: $L^{Ab}=F\cdot L_t + L_{\mathrm{assistant}}$. Fine-tune: max AbNatiV VH/VL via Gumbel-Softmax. Tool-specific HuDiff. Также architecture_id autoregressive-generation — не ProGen. HuDiff Methods Objective function Eqs. 3–8; D3PM constructs Q whereas HuDiff corrupts directly

4. Представление данных

[PAPER]Узлы: позиции токенов. Рёбра: ByteNet dilated conv (EvoDiff-Seq), MSA Transformer, RF pair tracks (PG), Transformer/Roformer (HuAb/HuDiff). Time: sinusoidal 1D (EvoDiff-D3PM, HuAb embed time in each block); OADM implicit; PG timestep in sequence template; HuDiff $t$ = сколько FR ещё masked. Alamdari sinusoidal vs implicit; HuAb time embedding; Lisanza timestep feature

[PAPER]EvoDiff-Seq: UniRef50, sample length ≤2048. D3PM $K$ = standard AA (+ J,O,U uniform rows; MSA <GAP>). Hidden: 38M $d=1020$ 16 layers / 640M $d=1280$ 56 layers. CODE NR. Alamdari ByteNet 38M/640M; BLOSUM extra rows

[PAPER]PG: $L\times 20$ real tensor. DSSP concat 25% train, mask 0–90%. Tasks mix: 40% diffusion, 30% seq2str, 30% fixed-backbone design. Motif: 1–4 spans 4–8 aa или random active-site unmask. Contig — внешний файл/строка, не выученный tensor (CLI NR). Lisanza Training 40/30/30; motif spans

[PAPER]HuAb: OAS 2M H + 2M κ + 2M λ unpaired; AHo 149; North CDR; CDR concat length 64 (H) / 67 (L); vocab 26; input CDR prefix + [SEP] + V. Transformer 12L, 16 heads, $d=1024$. Batch 64 AdamW; lr HTML обрыв — NR. HuAb Materials dataset; 12 layers 16 heads 1024; batch 64

[PAPER]HuDiff-Ab: IMGT VH 152 + VL 139 = 291; vocab 23 (-,#,X+20 AA). CNN kernel 7. Split pretrain 1,738,321 paired 19:1; finetune mouse 19,387 19:1. Nb length 152. Hidden width Roformer — NR. HuDiff Methods 291; 1,738,321; kernel 7

[PAPER]Внешние файлы: PDB для PG templates/hotspots/DSSP; OAS dumps; library CSV нет как вход generator. HuAb service YabXnization — не локальный checkpoint. Lisanza optional structural information; HuAb YabXnization URL

[PAPER]Аугментации: EvoDiff MSA Rand vs MaxHamming depth 64×512. PG recycle 1–3 structure; GMM2/GMM3 sampling. HuDiff permutation $\sigma$ FR. 3D rotation: только PG structure track, не EvoDiff tokens. Alamdari MSA 64×512; Lisanza recycle 1–3

[INTERPRETATION]Masks: D3PM нет [MASK] канона; absorbing tools — [MASK]/# на FR. Classifier-free ELISA — нет.

[INTERPRETATION]DiffAb type one-hot 21 — не data-repr catalog tools этого id.

5. Физическое представление

[INTERPRETATION]$x_i$ ↔ однобуквенный код (или gap/pad/mask). Assay $y$ (BLI, ELISA, microscopy, CD, SEC) не координата диффузии.

[INTERPRETATION]SE(3): не применимо к EvoDiff/HuDiff/HuAb (нет coords в generator state). PG: RF декодирует $y$; диффузионный state — sequence tensor, не IGSO(3). Global rotation ломает PG templates, не EvoDiff tokens.

[PAPER]Перестановка residues в биологическом порядке ломает смысл, кроме явного $\sigma$ HuDiff и OADM. Concat VH||VL: HuDiff-Ab paired 291; HuAb генерирует цепи отдельно (H и L temperatures разные); EvoDiff unpaired UniRef. HuDiff paired 291; HuAb 0.7 vs 0.65

[PAPER]Side chains: отсутствуют в EvoDiff/Hu* tokens. PG — в предсказанной структуре RF; pack MPNN не канон (30% train — fixed backbone design task внутри RF). Lisanza 30% fixed backbone sequence design

[PAPER]$x_t$ / # / Gaussian logits ≠ фолдинг-траектория и ≠ энергия. AF2/OmegaFold/Chai на generated sequence — predictor. HuAb Chai pLDDT; Alamdari OmegaFold

[PAPER]Antigen coords: нет у EvoDiff-D3PM/HuAb/HuDiff generator. PG hotspots/DSSP optional. Не ELISA epitope tensor. HuDiff CDR-only input; Lisanza hotspot unmask

[PAPER]MSA EvoDiff — evolutionary context, не $y$. Subsample 64. Alamdari depth 64

[PAPER]Black-hole init PG structure — математическая заглушка, не физический collapse. Lisanza black-hole initialized structure

6. Физико-химический смысл

[INTERPRETATION]Нет energy head у EvoDiff-D3PM/HuAb/HuDiff. PG FAPE — геометрический loss RF, не $\Delta G$ и не SPR. Запрещено писать, что класс «считает $\Delta G$».

7. Что обучается

[PAPER]Параметры $\theta$ denoiser. Frozen: HuDiff AbNatiV при fine-tune (scores, Gumbel backprop через one-hot). PG — finetune всего RF. Affinity labels в EvoDiff-D3PM / HuAb diffusion нет. Negative binders нет (кроме искусственного шума). HuDiff Gumbel AbNatiV; Alamdari no assay loss

[PAPER]EvoDiff-D3PM: $L_{vb}$ only ($\lambda=0$). OADM CE — другой подтип/страница. Adam 1e-4, warmup 16k Seq. λ=0; Adam 1e-4 16k warmup

[PAPER]PG: CE sequence + FAPE family + KL $x_{t-1}$. Self-cond. Recycle 1–3. Не ELISA. Training CE FAPE KL self-cond

NRHuAb: discrete diffusion CE (D3PM/DiffusionBERT). Точная $L$ формула с номером Austin в paper не выписана — NR besides absorbing description.

[PAPER]HuDiff pretrain ARDM $F\cdot L_t$ + CDR assistant; finetune max VH/VL AbNatiV. Humanness scores ≠ affinity labels. Eqs. 7–8

[PAPER]Pretrain корпуса: UniRef50 42M; PDB+RF data PG; OAS unpaired 6M HuAb; OAS paired 1.74M HuDiff. Не один split. each Methods datasets

[PAPER]Fine-tune: HuDiff mouse/VHH; PG DSSP later iterations; EvoDiff scaffolding без finetune (same weights). HuAb finetune на ELISA нет. Alamdari same models unconditional/conditional

[PAPER]Teacher forcing: HuDiff ARDM on remaining masks. PG predicts $x_0$ not teacher-forced tokens. D3PM $x_0$-parameterization Austin (4). Austin Eq. 4 x0 parameterization

NRCODE optimizers line-by-line — NR.

8. Прямой проход и information flow

[PAPER]EvoDiff-D3PM: $x_T$ uniform AA → ByteNet($x_t,t$) → sample $x_{t-1}$ ×500 → sequence. OmegaFold / ESM-IF / DR-BERT — predictor/evaluator. Не прятать внутрь CNN. Alamdari sampling Equation 5; Fig. 2A evaluators

[PAPER]PG: Gaussian $x_T$ + black-hole $y$ → RF predicts $x_0,y$ → noise to $x_{t-1}$ + self-cond → AF2 filter evaluator → expression experiment. MPNN не обязателен post-hoc (в отличие от RFdiffusion pipeline). Fig. 1b; AF2 filters Methods

[PAPER]HuAb: CDRs + masked V → 512 Transformer steps → ESM-1b/1v LL rank evaluator → ELISA/BLI experiment. Chai/pLDDT — predictor. Fig. 1; Variants ranking

[PAPER]HuDiff: CDRs + # FR → Dual CNN + Roformer → unmask order $\sigma$ $F$ steps → AbNatiV/OASis evaluator → BLI experiment. inp зажимает FR2 Nb. Fig. 1a–b; Nb inp

[INTERPRETATION]Sequence появляется сразу; geometry — только PG RF decode или внешний AF. Score (ppl, i_pTM-like) — evaluator.

[PAPER]EvoDiff-OADM forward — infill-страница, не этот mermaid-канон D3PM. OADM T=L

[PAPER]Не прятать ProteinMPNN scPerplexity HuAb внутрь Transformer. HuAb scPerplexity ProteinMPNN

NRCODE graphs — NR.

flowchart TD
  NOISE["x_T: uniform AA or MASK/hash FR or Gaussian Lx20"] --> DEN["Denoiser θ"]
  DEN --> D3["EvoDiff-D3PM: Cat Q T=500 — generator"]
  DEN --> PG["PG: RF predict x0,y then renoize — generator"]
  DEN --> HAB["HuAb: Transformer unmask FR T=512 — generator"]
  DEN --> HD["HuDiff: ARDM unmask FR T=F — generator"]
  D3 --> SEQ["Sequence x0"]
  PG --> SEQ
  HAB --> SEQ
  HD --> SEQ
  PG --> YSTR["RF structure y — entangled decode"]
  SEQ --> LL["PPL / ESM LL / AbNatiV — evaluator"]
  SEQ --> AF["AF2 / OmegaFold / Chai — predictor"]
  YSTR --> AF
  AF --> EXP["ELISA / BLI / CD / microscopy — experiment"]
  subgraph gen ["Generator"]
    DEN
    D3
    PG
    HAB
    HD
  end
  subgraph ev ["Evaluator / predictor"]
    LL
    AF
  end
  subgraph ex ["Experiment"]
    EXP
  end

9. Training procedure

[INTERPRETATION]Единого split класса нет. Не выводить EvoDiff split из README. Не смешивать UniRef50 с OAS paired.

[PAPER]EvoDiff-Seq: 42M UniRef50. 38M: 8×V100 ~2 weeks ~700k steps; 640M: 32×V100 23 days без сходимости (OADM и D3PM-Uniform). MSA 372 296 train / 10 000 val. $t\sim U\{1,\ldots,T-1\}$ D3PM. Test ppl: sample t, corrupt, one forward; числа S1 NR. Alamdari Methods training; 42M; 23 days

[PAPER]Симуляция vs wet-lab EvoDiff: pLDDT/scPPL — in silico. Prospective OADM (не D3PM): IDR Cox15; Ca2+; MDM2 BLI — preprint. Не приписывать D3PM. EvoDiff-Seq = OADM for downstream

[PAPER]PG: PDB RF set; t uniform [0,T]; 40/30/30 tasks. Unconditional 70–80 aa, 25 steps, filter AF2 pLDDT>90 RMSD<2 Å — симуляция отбора, затем expression. Training T — NR. Unconditional protein generation filters

NRHuAb: 80? split HTML не даёт train/val ratio — NR besides 22 mAb test. 22 in silico vs 3 ELISA clones — не смешивать.

[PAPER]HuDiff: 19:1. Pretrain human paired; finetune mouse ~20k. Nb: VH pretrain then VHH finetune. In silico HuAb348/Humab25 vs HEK BLI 2B04 — разные oracles. 19:1 splits; Fig. 3 BLI 2B04

NRLeakage HuAb 22 mAbs vs OAS — NR. HuDiff experimental mAb vs OAS — NR.

[PAPER]Self-conditioning: PG да. EvoDiff D3PM — NR. Teacher forcing HuDiff ARDM да. Lisanza self-conditioning

[PAPER]Batch: HuDiff 256; HuAb 64; EvoDiff dynamic. CODE NR. HuDiff batch 256; HuAb 64

10. Inference and generation

[PAPER]Старт D3PM: uniform AA, length from train ≤2048. PG: Gaussian $L\times 20$ + black-hole. HuAb: aligned CDRs + 149 MASK. HuDiff: CDRs, FR=#, $T=F$. each Methods sampling start

[PAPER]Алгоритм: D3PM ancestral Cat $T=500$ (не top-k канон). PG $T_{\mathrm{inf}}$ 10–50 (25 common); GMM optional; clamp logits. HuAb 512 steps, T=0.7/0.65. HuDiff T iterative unmask FR; Nb inp flag. PG as few as 10 steps Fig. 1c; HuAb 512

[PAPER]Post-hoc evaluator: EvoDiff OmegaFold; PG AF2 pLDDT/RMSD/SAP; HuAb ESM LL + Chai; HuDiff OASis/T20/AbNatiV. Pack/relax не канон D3PM. PG FastRelax — NR в Methods как обязательный. filter lists Methods

[PAPER]Чего нет: beam как канон; AF recycle в EvoDiff; ELISA-in-the-loop; CFG ELISA. PG recycle 1–3 — train RF, не assay. Lisanza recycle training

[PAPER]HuAb ESM rerank — не diffusion. Не называть LL «affinity head» (авторы цитируют корреляции в литературе, не свою SPR loss). log-likelihood scores ranking paragraph

[PAPER]Argmax vs sample: HuAb temperature; D3PM stochastic reverse. PG GMM vs N(0,I). PG GMM2 GMM3

[PAPER]Partial noising PG $\lambda\in(0,1]$ sets start $t=\mathrm{round}(T\lambda)$ — local redesign, не full $x_T$. Partial noising λ

NRCLI / service internals HuAb — NR.

11. Conditioning

[PAPER]Зажимается: EvoDiff motif AA identities (OADM clamp; D3PM guidance — future, не default). PG: sequence/structure motif, DSSP, hotspots, contig lengths, compositional/charge/hydropathy potentials, multistate DSSP mix 0.25. Hu*: CDRs visible; HuDiff Nb inp FR2. Lisanza mixing coefficient 0.25; HuDiff inp

[INTERPRETATION]Чего нет: ELISA tensor; measured_var EVOLVEpro; epitope graph PALM; CATH как default EvoDiff.

[PAPER]Classifier-free guidance: EvoDiff D3PM discussed as future, не реализованный default. PG sequence-based guidance = potentials on $x_0$, не CFG class labels ELISA. Alamdari Discussion guidance; Lisanza amino acid potential

[PAPER]Contig RFdiffusion-style: PG да (Methods spans / SI). EvoDiff/HuAb — не contig-string RFD. Lisanza unmask spans motif

[PAPER]MSA conditioner EvoDiff-MSA. HuAb unpaired chains. HuDiff paired Ab. Alamdari MSA; HuDiff paired OAS

[PAPER]Library $\mathcal{X}$ не вход D3PM (unconditional length dist). GB1 PG iterative — four sites V39 D40 G41 V54, 96/round ×3 — tool-specific campaign, не humanization. Iterative guidance GB1 96 designs three rounds

[INTERPRETATION]Function keywords ESM3 — не этот класс.

[PAPER]HuAb type embedding 0=CDR 1=V — conditioner, не antigen. HuAb type layer 0/1

12. Вычислительная сложность

[INTERPRETATION]Драйверы: $L$; $T$ (500 D3PM / 512 HuAb / $F$ HuDiff / $T_{\mathrm{inf}}$ PG); ByteNet vs $O(L^2)$ attn; MSA $64\times 512$; RF pair; #samples; AF2 filter NFE; assay latency.

[PAPER]PG: solutions in as few as 10 steps (Fig. 1c). «Дешевле RFdiffusion» по NFE — не утверждать: paper сравнивает motif success, wall-clock — SI Table 2 NR. Fig. 1c 10 steps; RFdiffusion better large proteins Supplementary Fig. 5c

[INTERPRETATION]EvoDiff 640M ×500 D3PM vs OADM $L$ steps — разные режимы, не «дешевле Cartesian» без NFE table.

[PAPER]HuAb: A100 mentioned; train wall-clock — NR. HuDiff batch 256, lr 1e-4 — не sampling GPU-hours. HuAb Nvidia A100; HuDiff Adam 1e-4

[PAPER]EvoDiff train 8×/32×V100 — PAPER. Не переносить на HuAb A100. Alamdari 8 vs 32 V100

NRCODE throughput — NR.

13. Преимущества

[PAPER]Из постановки: любой subset можно зажать (маска/clamp) без AR order; D3PM оставляет возможность переписать токен каждый шаг (guidance). PG sequence guidance (composition, hydropathy) проще, чем в structure-space DDPM — авторский claim. Lisanza sequence space rather than structure space

[PAPER]EvoDiff: sequence-only IDRs, где structure generators typically fail (авторский claim). Wet-lab OADM, не D3PM. Не обобщать на класс D3PM. IDR inpainting; EvoDiff-Seq OADM

[PAPER]PG: motif AF2 RMSD<2, motif RMSD<1, pAE<5 (in silico); experimental soluble designs, disulfides 3–4 Cys, CD thermostable. Не antibody. Не Kd. Fig. 4c motif; Cys mass spec 3–4 disulfides

[PAPER]HuDiff: hAb1.2 $K_D$ 0.15 nM vs parent 0.12 nM BLI; 39 mutations; ELISA all five bind. Nb hNb1.1 2.52 nM vs 5.47 nM (54%). Одна 2B04 и две Nb серии preprint. Не класс, не HuAb ELISA ng/ml. HuDiff Fig. 3d 0.15 vs 0.12; 2.52 vs 5.47

[PAPER]HuAb ELISA EC50 ng/ml: BAMU-16 2.374 vs 16CM 2.610; BAMU-38 2.081 vs 38CM 2.815; BAMU-13 4.519 vs 13CM 3.093 (не лучше chimeric). Не nM Kd. Table S7 BLI NR cells. Table 4 EC50

[PAPER]Явно: sequence plausibility / humanness / pLDDT не гарантия стабильности / аффинности / экспрессии / низкой ADA. HuAb Fig. 5 ELBO vs ADA — retrospective 217 therapeutics, не designs BAMU. HuAb Fig. 5 ADA 217

[PAPER]Austin: выбор $Q$ — design decision (uniform vs absorbing vs NN). Не универсальный kernel. Austin choice of transition matrix important

[INTERPRETATION]Не сравнивать PG 68/soluble E. coli с HuDiff nM как один success column.

14. Ограничения

[PAPER]Математика: D3PM труднее OADM (Alamdari); absorbing фиксирует AA после unmask (плохо для guidance); PG Gaussian на logits ≠ calibrated Cat; ARDM $T=F$ растёт с CDR-graft length. OADM easier than D3PM; OADM fixes identity

[PAPER]Представление: нет 3D у EvoDiff/Hu*; PG RF bias; HuAb AHo pad 149; HuDiff IMGT 291 ghosts -. pad tokens HuDiff

[INTERPRETATION]Физика: нет electrostatics PDE. BLOSUM ≠ mutational process в клетке.

[PAPER]Данные: UniRef/OAS/PDB biases; HuAb unpaired; HuDiff mouse finetune ~20k; PG no antibody proof. Lisanza no antibody-specific; HuDiff 19387

[PAPER]Обобщение: D3PM не выбран для EvoDiff downstream; HuDiff 3 parent series; HuAb 3 ELISA clones; PG miniprotein-scale campaigns. three parent HuDiff evidence_summary MATRIX/PAPER

[MATRIX]Deployment: EvoDiff MIT preprint; PG MIT+ckpt; HuDiff custom license NR; HuAb commercial service, source NR, GenScript patents pending.

15. Failure modes

[INTERPRETATION]Конкретные ошибки, не «может не сработать».

• Применить EvoDiff-D3PM API как OADM infill (mutation noise ≠ span MASK).
• Одна $Q_t$ на PG Gaussian и Austin Cat.
• Считать ESM LL / pLDDT / OASis измеренным Kd.
• Приписать Cox15/MDM2 wet-lab каналу D3PM.
• HuDiff как ProGen left-to-right без absorbing FR.
• HuAb 22 mAb in silico = 3 ELISA clones.
• Humanness / ELBO как clinical ADA для новых BAMU designs.
• PG AF2 pLDDT>90 filter как affinity.
• Мало D3PM steps ≪500 без paper calibration.
• Motif sequence clamp без 3D (EvoDiff) как RFdiffusion scaffolding.
• HuAb неполные V (trained on complete AHo 149).
• Сравнить HuDiff 0.15 nM и HuAb EC50 ng/ml как один Kd.
• DiffAb joint type channel как sequence-only tool этого id.
• UCB на страницу как train (только PG GB1 baseline).

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Полный reverse index. CODE SHA всех — NR. Неравные oracles не в одной колонке успеха.

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо для sequence-first генерации и motif sequence clamp (EvoDiff, sequence-first-de-novo); humanization FR от CDR (HuDiff, HuAbDiffusion, humanization-framework); sequence-space guidance / multistate (ProteinGenerator). Задачи general-protein-sequence-generation, humanization, motif-scaffolding (sequence-level).

[INTERPRETATION]Этим нельзя заменять: de novo backbone control (frame-diffusion, RFdiffusion); antigen-conditioned Ab 3D (joint sequence–structure diffusion); few-shot ELISA loop (active-learning); IF при готовом backbone (ProteinMPNN).

[MATRIX]Не использовать D3PM likelihood как Kd. Не использовать HuAb ELBO как ADA новых дизайнов. Нужен binding assay.

[INTERPRETATION]EvoDiff IDR evidence не делает tool antibody therapeutic generator. PG не имеет antibody wet-lab в primary. HuDiff nM не переносится на HuAb EC50.

18. Методологические источники

[PAPER]Foundational: Austin D3PM; Hoogeboom ARDM/OADM (HuDiff ref. 64; Alamdari 24). Catalog: paper-evodiff, paper-protein-generator, paper-hudiff, paper-huabdiffusion.

[INTERPRETATION]Прочитано: Alamdari v2 Methods D3PM; Austin HTML Eqs.; Lisanza Methods; HuAb BIB Methods+Table 4; HuDiff bioRxiv Methods Eqs. 3–8. Pointer-only: EvoDiff S-tables; PG SI Table 2 / Alg S1; HuDiff NMI journal; all commits; HuAb S7 BLI.

[PAPER]Не библиография всего discrete diffusion: Sohl-Dickstein, Hoogeboom multinomial, DiffusionBERT — указаны papers, не карточки tools. Austin related work; HuAb DiffusionBert ref

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога

Подтипы класса

• D3PM
• OA-DM
• Autoregressive diffusion