Flow matching

Flow matching. Established English term: Flow matching.

1. Область определения

[PAPER]Роль в пайплайне — generator непрерывного состояния: обучается векторное поле $v_\theta(x,t)$ (иногда несколько голов F,G,H), которое генерирует плотность-путь $p_t$ от простого $p_0$ к data $p_1$. Sampling — численное интегрирование ODE (Lipman Eq. 1), не reverse DDPM. Это не predictor (AF2 FAPE) и не sequential assay loop. Lipman §2 CNF Eq. (1)–(3); §3 FM

[PAPER]Generated state зависит от подтипа: Euclidean $x\in\mathbb{R}^{d}$ (часто Cα, Proteina); Riemannian frames $T=(r,x)\in\mathrm{SE}(3)^N$ (FrameFlow); joint CDR one-hot $s\in\mathbb{R}^{20}$, Cα $x\in\mathbb{R}^3$, orientation $O\in\mathrm{SO}(3)$ (FlowDesign). Scored state $v_\theta$ — drift, не $K_d$. Proteina §3.2 Cα; FrameFlow §2.1 frames; FlowDesign STAR Transport Mapping

[MATRIX]Задачи каталога: joint CDR sequence–structure и joint sequence–structure generation через FlowDesign; workflow antigen-conditioned CDR co-design (FlowDesign — alternative generator, primary в YAML — DiffAb). Seed not_for few-shot active learning. architectures/flow-matching.yaml applicable_task_ids; workflow tool_ids include flowdesign

[PAPER]Это не coordinate diffusion: там train target — score / $\varepsilon$ / $x_0$ при стохастическом forward SDE. Для Gaussian paths frameworks эквивалентны up to reparameterization (Proteina citing Kingma & Gao; Albergo) — это не лицензия копировать DDPM loss на эту страницу. Proteina §2 Gaussian flows equivalent up to reparametrizations

[PAPER]Это не frame diffusion: FrameDiff учит SE(3) score; FrameFlow — другой train target (geodesic VF) на той же FramePred архитектуре. Это не joint sequence–structure diffusion: DiffAb — DDPM type+Cα+SO(3), baseline FlowDesign, не FM. FrameFlow same architecture as FrameDiff; FlowDesign STAR Diffab ~4M diffusion baseline

[INTERPRETATION]Это не joint sequence–structure generation целиком: FM — один из подтипов coupled generation (рядом DiffAb, ESM3). Это не autoregressive structure generation: PAR может держать FM-decoder, но AR next-scale — другой класс.

[MATRIX]Catalog tools с architecture_id: flow-matching: только FlowDesign. Часто путают с DiffAb, RFdiffusion, Chroma, BoltzGen (ids: joint diffusion / coordinate diffusion — не FM, methods не говорят иное). dyMEAN — prior FlowDesign, не flow sampler. tools/flowdesign.yaml architecture_ids; boltzgen.yaml omits flow-matching

[MATRIX]Proteina / FrameFlow / FoldFlow — foundational literature, не карточки tools. Не EVOLVEpro, не UCB.

2. Интуитивный принцип

[PAPER]Выбирают условный путь, соединяющий sample из $p_0$ (шум / informative prior) с datapoint $x_1$. Сеть регрессирует известное условное поле $u_t(\cdot|x_1)$ simulation-free: на train ODE не интегрируют. На inference стартуют из $p_0$ и интегрируют выученное $v_\theta$. При inference меняется состояние $x_t$ вдоль траектории; веса $\theta$ фиксированы. Lipman §3 CFM vs intractable marginal u_t

[PAPER]OT / rectified линейный путь даёт прямые траектории постоянной скорости vs «overshoot» diffusion paths (Lipman Fig. 3). Это мотивация меньшего числа NFE, не физический folding. Lipman §4 Example II OT; Fig. 3 straight vs diffusion backtracking

[PAPER]Главный эмпирический рычаг класса: выбор $p_0$ и interpolant (не обязан быть $\mathcal{N}(0,I)$). Главный рычаг FlowDesign: informative prior, empirically dyMEAN (retrained without CDR seq/struct) ≈15% AAR vs random на H3. [PAPER] FlowDesign Results four priors; nearly 15% improvement Fig. 2A

[PAPER]Главный рычаг FrameFlow: geodesic interpolant + IGSO(3) $\sigma=1.5$ на train (избежать geodesic near $\pi$) при $U(\mathrm{SO}(3))$ на sampling; Kabsch pre-align noise. [PAPER] FrameFlow IGSO3 σ=1.5 training prior; Kabsch alignment

[PAPER]Главный рычаг Proteina: масштаб (до ~21M структур, transformer до ~400M) + CATH hierarchical CFG; optional $\gamma<1$ на SDE — empirical noise scale, не principled temperature. [PAPER] Proteina contributions (i)–(iv); §3.4 γ not principled temperature

[INTERPRETATION]Предостережение по метрикам. AAR, Cα RMSD, Rosetta REF2015 $\Delta G$/«$\Delta\Delta G$», IMP, scRMSD, designability, FPSD, pLDDT не experimental affinity / $K_d$ / ELISA / BLI. ODE $x_t$ $\neq$ MD. One-hot промежуточный $s^t$ $\neq$ валидная аминокислота до decode. Energy ranking после pack — evaluator, не generator.

[PAPER]FlowDesign Intro упоминает SPR для Ibalizumab; STAR/Fig. 6 — BLI Octet R8 vs CD4 d1–d2. Цитировать assay Fig. 6, не Intro. Neutralization IC50 — отдельный oracle (11 pseudoviruses), не BLI $K_D$. FlowDesign Intro SPR; STAR Biolayer interferometry Octet R8; Fig. 6F–J

[PAPER]«Direct matching of discrete distributions» в FlowDesign abstract — one-hot Euclidean MSE на $\mathbb{R}^{20}$, не Campbell CTMC. Не читать как categorical flow. STAR Loss Function MSE on vectorized AA types

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовой CFM Lipman. Затем подтипы с разными уравнениями: (A) Euclidean OT-CFM / Proteina Cα; (B) Riemannian SE(3) FrameFlow; (C) FlowDesign joint one-hot+Cα+SLERP — tool FlowDesign. Не одна seed-формула $x_t=(1-t)x_0+tx_1$ на все.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не принадлежат классу как train target / default catalog tool: DDPM $\varepsilon$-prediction; SE(3) score FrameDiff; DiffAb seq KL; UCB/EI; AF2 FAPE; AR NLL; Meier $\Delta\ell$; discrete CTMC rate. Seed one-liner $v\approx x_1-x_0$ — предел $\sigma_{\min}\to 0$ OT-CFM / rectified flow, не уравнение quaternion-loss FlowDesign и не marginal FM Eq. 5.

[PAPER]Negative / non-binder / affinity labels в loss $v_\theta$: нет. Пары $(x_0,x_1)$ — prior и datapoint, не docking decoys. Rosetta energy — post-hoc ranker FlowDesign, не слагаемое CFM. Lipman CFM on (t,x0,x1); FlowDesign STAR PyRosetta after generation

[INTERPRETATION]Не сравнивать Proteina designability %, FrameFlow scRMSD designability, FlowDesign AAR/Rosetta и Ibalizumab BLI как один benchmark: generated object и oracle разные.

[PAPER]Lipman также определяет diffusion-style Gaussian paths (Example I, не скопирован здесь): CFM на них — альтернатива score matching, всё ещё $v\approx u$, не $\varepsilon$-prediction Ho. Не подменять DDPM loss на эту страницу «потому что Gaussian equivalent». Lipman §4 Example I vs Example II; §5 related work score matching

Подтип A — Euclidean OT-CFM / rectified flow (Lipman; Proteina Cα — literature, не карточка tools)

[PAPER]Lipman Gaussian path (10): $p_t(x|x_1)=\mathcal{N}(x\mid\mu_t(x_1),\sigma_t(x_1)^2 I)$, $\mu_0=0,\sigma_0=1$, $\mu_1=x_1,\sigma_1=\sigma_{\min}$. OT Example II: $\mu_t=t x_1$, $\sigma_t=1-(1-\sigma_{\min})t$. Proteina: $x_t=t x+(1-t)\epsilon$, target $x-\epsilon$; optional distogram CE $t\ge 0.3$; $p(t)=0.02\,\mathcal{U}+0.98\,\mathrm{Beta}(1.9,1.0)$. Не FlowDesign. Не SE(3) geodesic. Lipman Eq. (10)(20)(23); Proteina Eq. (1) and p(t)

Подтип B — Riemannian FM on SE(3) (FrameFlow; literature, не карточка tools)

[PAPER]Prior $p_0=U(\mathrm{SO}(3))\otimes\mathcal{N}(0,I_3)$. Geodesic interpolant Chen & Lipman via FrameFlow Eq. 6. Translations — прямая (7); rotations — exp/log Rodrigues (8). Reparameterization: сеть предсказывает clean $\hat T_1$, VF $=(\hat x_1-x_t)/(1-t)$. $t\sim\mathcal{U}[0,1-\epsilon]$, $\epsilon=10^{-3}$. Clip $1/(1-\min\{t,0.9\})^2$. Rotation loss weight 0.5. Не catalog tool. Не DiffAb SO(3) diffusion. FrameFlow Eq. (6)–(12); Loss modifications clip 0.9

Подтип C — joint CDR one-hot + Cα + SLERP (FlowDesign; tool-specific)

[PAPER]State residue $i$: type $s_i$ (20 one-hot), Cα $x_i$, orientation $O_i$. CDR index $l+1\ldots l+m$; context $C$ = remainder of Ab–Ag complex (clamped). Prior $\mathcal{T}$ vs data $\mathcal{R}$. Interpolant: linear on $s,x$; SLERP on quaternions $q$. Drift heads F, G, H. AA и Cα — MSE к $(s-T_s)$ / $(x-T_x)$ (prose: difference from initial = ground truth drift). Orientation: quaternion MSE (Grassmann product в HTML назван, формула вырезана) затем SO(3) loss как у DiffAb; $\alpha+\beta=1$. Equivariant G: local 3-vector projected by interpolated $O$. Tool-specific FlowDesign. CODE NR. STAR Method of interpolation; Loss Function; Parameterization G local-to-global

4. Представление данных

[PAPER]Узлы класса — residues (или Cα points), не atoms обязательно. Pair features: Proteina optional pair track (64-bin distogram); FrameFlow IPA pairs внутри FramePred; FlowDesign $z_{ij}$ distances + dihedrals, 3-layer MLP. Time embedding: да (FlowDesign two linear layers concat; Proteina adaptive LN с $t$). FlowDesign STAR residue/pairwise MLP; Proteina Fig. 5

[PAPER]Tokens sequence: FlowDesign one-hot 20 + all-atom coords and $\chi$ torsions входа encoder (features), но generative state type — one-hot drift, не AR token. Proteina/FrameFlow sequence не генерируют (IF post-hoc для designability). FlowDesign residue-level input AA, all-atom, side-chain torsions; Proteina without sequence inputs

[PAPER]Masks: FlowDesign CDR slice vs context $C$. Proteina motif inpainting model encodes masked motif coords. Contig RFdiffusion нет у FlowDesign. Classifier-free dropout labels — Proteina CATH, не FlowDesign. FlowDesign ℛ vs C; Proteina motif 60M+12M

NRВход сети vs файл: SAbDab complexes (PDB) — внешние структуры; CDR indices из numbering схемы paper (Chothia/IMGT NR в HTML — NR). Library CSV нет. dyMEAN/KIC/ESM2 priors — внешние генераторы, не слои $v_\theta$. CDR numbering scheme in FlowDesign HTML — not stated

[PAPER]Размерности: FlowDesign F head output 20; G local 3; H quaternion 4. Hidden IPA width — NR (CODE unaudited). Proteina: transformer $\approx 200$M+$15$M triangle ($\mathcal{M}_{\mathrm{FS}}$) или $400$M+$15$M ($\mathcal{M}_{21\mathrm{M}}$); Table 16 hyperparams — Appendix, частично в HTML. FrameFlow 17.4M vs GENIE 4.1M. STAR three MLP heads 20/3/4; Proteina §4 M_FS 200M+15M; FrameFlow 17.4M

[PAPER]Аугментации геометрии: Proteina centering + random rotation (approx SO(3) equivariance, Appendix E). FrameFlow CoM subtraction + Kabsch align noise to data на train. FlowDesign: Gaussian noise на dyMEAN prior; mix dyMEAN/random с вероятностью $p$ ($p$ numeric NR, Key Resources stripped). Proteina random rotations; FrameFlow Kabsch; FlowDesign Gaussian noise on dyMEAN; p hyperparameter

[PAPER]Conditioner tensors: FlowDesign $C$ framework+antigen coords/types/orientations. Proteina CAT embeddings + optional self-cond $\hat x=x_t+(1-t)v_\theta$. Нет ELISA tensor. Proteina self-cond p=0.5

NRBatching: FrameFlow same-length batches (FrameDiff strategy). Proteina batch/GPU — Table 16, cells NR this pass if not fully parsed. FlowDesign batch — NR. FlowDesign batch size STAR Key Resources stripped

5. Физическое представление

[PAPER]Математический $x_t$ — интерполянт в feature space (coords / frames / one-hot), не атомы MD. В $t=1$ Cα+frames задают backbone; side chains FlowDesign — Rosetta pack/relax после ODE. Proteina/FrameFlow designability: ProteinMPNN sequences + ESMFold scRMSD — post-hoc evaluator. FlowDesign STAR after inference Rosetta pack; FrameFlow eval ProteinMPNN+ESMFold

[PAPER]SE(3): FrameFlow — equivariant IPA + CoM ⇒ invariant samples (Köhler). Proteina — approx via centering + rotation aug (non-equivariant transformer). FlowDesign — local-to-global $O_i$ projection для coord drift (equivariant claim STAR). Global rotation ломает Proteina без aug; FrameFlow CoM subspace устойчив по постановке. FrameFlow Symmetries; Proteina Appendix E; FlowDesign roto-translation equivariance of G

[PAPER]Перестановка residues ломает positional/IPA index. Chain concat FlowDesign: Ab+Ag в одном комплексе $N$ residues; antigen в $C$, не генерируется. FlowDesign N residues complex; C = non-CDR

[PAPER]Side chains: в generative state отсутствуют (кроме encoder features FlowDesign). Pack post-hoc. OpenMM/FoldX — Fig. S1 alternative evaluators, не default generator. Fig. S1 OpenMM pack / FoldX energy

[INTERPRETATION]Промежуточный $x_t$ / soft one-hot $\neq$ folding trajectory и $\neq$ энергия. Прямая в координатах режет clashes; peptide bonds не conservируются вдоль Euclidean path (FrameFlow geodesic на frames лучше, но всё ещё не MD).

[PAPER]Clashy FlowDesign samples discarded at inference (STAR). Это filter, не физический potential в $v_\theta$. STAR discarded structures with atomic clashes

[PAPER]Ibalizumab campaign: generated object = HCDR3 sequences in fixed Ibalizumab backbone, не de novo Fv. Complex context required; wrong dock → wrong CDR (Discussion). FlowDesign Discussion relies on Ab–Ag complex

[PAPER]Assay label не входит в state. BLI $K_D$ и IC50 появляются только в wet-lab, после FACS и expression top-10. STAR Experimental procedure top 10 mutants expressed

6. Физико-химический смысл

[PAPER]Нет energy head в $v_\theta$. REF2015 — post-hoc. Запрещено писать, что модель «считает $\Delta G$». STAR InterfaceAnalyzer REF2015 for ranking

7. Что обучается

[PAPER]Параметры $\theta$ векторного поля / голов F,G,H. Frozen: dyMEAN (retrained без CDR, но как prior не backprop через FlowDesign в описании STAR), ESM-2, Rosetta. IPA+MLP FlowDesign обучаются. STAR retrained dyMEAN without CDR seq/struct

[PAPER]Generic loss: CFM MSE Lipman (9). Proteina: (1) CFM + optional distogram CE. FrameFlow: SE(3) MSE на clean-frame prediction (11–12). FlowDesign: сумма seq/pos/qua/ori, не CE. Proteina Eq. (1); FrameFlow Eq. (11)–(12); STAR Eq. 4–8 schema

[PAPER]Negative / contrastive / affinity: нет в $v_\theta$. Ibalizumab FACS labels не fine-tune flow (library из модели, затем wet-lab sort). STAR sample 50000 then yeast; no mention of BLI in training loss

[PAPER]Fine-tune vs pretrain: Proteina LoRA на natural designable PDB ($\mathcal{M}_{\mathrm{LoRA}}$ Table 1). FlowDesign Ibalizumab: retrain after filtering H3 ≥50% ID to imab. FrameFlow: train from FrameDiff-like init? HTML «adaptation of FrameDiff» — weights inheritance NR. Proteina LoRA; FlowDesign MMseqs2 filter 50% H3 then retrain

[PAPER]Optimizer: FlowDesign Adam (Kingma cite). FrameFlow Adam lr $10^{-4}$, $\beta=(0.9,0.999)$, 1 day 2×A100-48GB. Proteina Adam, GPU counts Table 16 — wall-clock NR beyond «trained». FrameFlow Adam 0.0001 1 day 2×A100; FlowDesign Adam

NRSelf-conditioning: FrameFlow follows FrameDiff; Proteina p=0.5. FlowDesign self-cond — не сказано в STAR (NR). FlowDesign STAR no self-conditioning sentence

[PAPER]Parameter count FlowDesign — NR (STAR даёт DiffAb ~4M, RefineGNN ~6M, dyMEAN ~2M, HERN ~7M; собственный count нет). STAR Baselines parameter counts; FlowDesign omitted

[PAPER]Teacher forcing / diffusion time-sampling schedule DDPM: нет. Proteina Beta time-sampling — специфично backbone FM, не FlowDesign ($t\sim U[0,1]$). STAR t uniform 0 to 1; Proteina p(t) Beta mix

8. Прямой проход и information flow

[PAPER]Train: sample $x_1$ (complex/backbone), sample prior $x_0$, sample $t$, build interpolant, encode, predict $v$, MSE vs $u$. Sequence (FlowDesign) и geometry появляются в одном encoder; score = drift. Lipman CFM sampling; FlowDesign Algorithm 1 (figure, not transcribed)

[PAPER]Infer FlowDesign: init CDR from prior → predict drift → rescale $1/T$ → repeat T (AA/Cα multiply; orientations: apply rotation matrix, лучше чем scale $\theta$) → Rosetta pack/relax → clash discard → optional energy rank. dyMEAN/AF3 — другой модуль, если framework не экспериментальный (Fig. 5). STAR Model Training and Inference; Fig. 5 AF3/dyMEAN framework

[PAPER]Infer Proteina: ODE or SDE (3) from noise; optional CFG (4). Sequence появляется только на evaluator (MPNN). Geometry с шага 1. Proteina §3.4 sampling

[PAPER]Infer FrameFlow: Euler ODE; ProteinMPNN+ESMFold для Table 1. Не прятать IF внутрь FramePred. FrameFlow §3 eval 8 sequences per backbone

[PAPER]Не прятать AF / docking / Rosetta внутрь $v_\theta$. AF3 — framework structure для sequence-only mode FlowDesign. Docking как отдельный scorer нет в STAR loop. Fig. 5 sequence-based design uses dyMEAN or AF3 then FlowDesign

[PAPER]Experiment: Ibalizumab yeast FACS 3 rounds (1 µM / 500 nM / 200 nM CD4), затем Expi293 IgG, BLI, pseudovirus. Не часть ODE. STAR Experimental procedure three FACS rounds

[PAPER]Нет beam, нет AF recycle в generator. One-step map FlowDesign — допустимый degenerate sampler, авторы inferior. STAR one-step transformation likely inferior

[PAPER]KIC 100 structures/Ab, 50k closure attempts — prior generator, не flow. STAR KIC 50000 attempts, 100 structures

flowchart TD
  P0["Prior p0: Gaussian / dyMEAN / KIC / ESM2 / IGSO3"] --> XT["Train interpolant xt"]
  P0 --> ODE["Infer start t=0"]
  CTX["Clamped context C or CATH or none"] --> NET
  XT --> NET["GENERATOR v_theta or heads F G H"]
  ODE --> NET
  NET --> STEP["ODE or Euler step times T"]
  STEP --> X1["State t=1: Cα / frames / one-hot"]
  X1 --> PACK["EVALUATOR: Rosetta pack or MPNN plus ESMFold"]
  PACK --> RANK["Energy or scRMSD rank - not Kd"]
  RANK --> EXP["EXPERIMENT optional: FACS BLI IC50"]
  subgraph genblk ["Generator"]
    NET
    STEP
  end
  subgraph evblk ["Evaluator not generator"]
    PACK
    RANK
  end
  subgraph expblk ["Experiment"]
    EXP
  end

9. Training procedure

[PAPER]Lipman: ImageNet (не белки) — foundational CNF, не catalog split. Не переносить FID на antibodies. Lipman ImageNet experiments §6

[PAPER]FlowDesign: SAbDab 13279 complexes; drop non-protein antigens and resolution worse than 4 Å; cluster CDR-H3 50% ID MMseqs2; test = 20 complexes distinct clusters; remainder 20:1 train/val. Mean H3 train ≈12.3, test ≈11.3. Leakage: same-cluster H3 excluded; framework/antigen homology NR. Ibalizumab: extra filter H3>50% ID to imab, retrain. STAR Data Preparation; HIV paragraph MMseqs2 50%

[PAPER]FrameFlow: SCOPe monomers L<128, 3938 examples. Split vs FrameDiff/GENIE — same length cutoff; exact SCOPe split hash NR besides size. FrameFlow §3 3938 examples

[PAPER]Proteina: AFDB-scale up to ~21M synthetic structures (35× vs prior work cited); TED CATH labels; some AFDB unlabeled. LoRA FT on natural designable PDB. Exact PDB ID list — Appendix, NR this pass. Proteina 21 million; 35×; TED CATH

[INTERPRETATION]Симуляция vs wet-lab: AAR/RMSD/Rosetta/designability/FPSD — in silico. Ibalizumab FACS+BLI+IC50 — prospective wet-lab одной кампании. Не смешивать.

[PAPER]Batching / time-sampling: см. §7. Teacher forcing нет. Self-cond Proteina/FrameFlow да.

[PAPER]Baselines FlowDesign retrained on same re-split (STAR). DiffAb sampled same N as FlowDesign; non-generative — one output per test Ab. STAR Baselines re-partitioned dataset

NRCODE trainers / exact epoch count FlowDesign besides 200k+5k orientation schedule — NR.

10. Inference and generation

[PAPER]Старт: не PDB как noisy $x_T$ DDPM. $x_0\sim p_0$ (Gaussian / IGSO3 / dyMEAN CDR / KIC / ESM2). Context $C$ или CATH задан. Motif Proteina: init centered on motif CoM. Proteina motif inference centered on motif; FlowDesign CDRs initialized from prior

NRАлгоритм: ODE Euler (FrameFlow, FlowDesign cycles). Proteina ODE или SDE (3) с $\gamma$. Нет AR order. Temperature LM нет. Top-k decode one-hot: STAR не описывает argmax vs soft — NR (не выдумывать). FlowDesign AA decode rule (argmax vs sample) not in STAR prose

[PAPER]FrameFlow Table 1: ODE 500 designability 0.81; 100 → 0.77; 10 → 0.33 (collapses). FrameDiff SDE 500 → 0.42. GENIE SDE 1000 → 0.22 scRMSD criterion. Не переносить на FlowDesign T. FrameFlow Table 1

[PAPER]FlowDesign: rescale drift $1/T$, T cycles; one-step allowed (inferior). Orientations: apply predicted rotation matrix (лучше scale $\theta$). T numeric default — NR (CODE). STAR Inference rescale; two orientation strategies

[PAPER]Post-hoc evaluator: Rosetta pack/relax + clash filter; energy rank top-1%/5%/10% для AAR plots; ProteinMPNN+ESMFold (backbone papers). Independent complex: AF3/dyMEAN framework mode. Fig. 3 energy-sorted AAR; Fig. 5 AF3

[PAPER]Чего нет: beam, AF recycle в $v_\theta$, assay-in-the-loop, UCB. HIV: ~50k HCDR3, Rosetta rank, 12k unique yeast library — selection после generator. around 50,000 CDRH3; 12,000 unique sequences

[PAPER]Proteina $\gamma=0.35$ vs 0.5: designability 98.2% vs 91.4% (Table 1, tuned not full distribution). FPSD vs PDB 411.2 at $\gamma=0.35$ — designability-tuned $\neq$ full-distribution Table 3. Table 1 M_FS γ=0.35/0.5; Table 3 full distribution discussion

[PAPER]CFG weight $\omega$ Proteina Table 2 conditional. FlowDesign CFG — нет. Proteina Table 2 ω=1.0–2.0; FlowDesign STAR no CFG

11. Conditioning

[PAPER]Зажимается FlowDesign: framework+antigen $C$, CDR positions $l+1..l+m$, выбор prior. Sequence-only mode: predicted framework (dyMEAN or AF3) then CDRs. Ibalizumab: framework fixed, HCDR3 only. STAR ℛ vs C; Fig. 5; HIV redesigned CDRH3

[PAPER]Proteina: CATH C/A/T hierarchical dropout p=0.5 none, 0.1 C-only, 0.15 drop T, 0.25 all. Motif coords inpainting. Length implicit via $L$. Proteina fold-class dropout probabilities

[PAPER]FrameFlow this paper: unconditional monomers L∈[60,128] sampling. Motif TMLR — pointer, не methods this pass. FrameFlow sample 10 backbones every length 60–128

[INTERPRETATION]Чего нет: epitope hotspot tensor RFantibody; ELISA labels в $v_\theta$; language prompts Chroma (Proteina — fold class, не text). Не приписывать.

[PAPER]Classifier-free guidance: Proteina да (Eq. 4, ω). FlowDesign нет в STAR. FrameFlow workshop — нет CFG CATH. Proteina Eq. (4) guided field

[PAPER]Masking: CDR init from prior, not MLM infill как IgLM (ESM2 prior — masked prediction как p0, затем flow). Contig strings RFD — нет. STAR ESM2 mask all CDR residues then predict as prior

[PAPER]Library $\mathcal{X}$ combinatorial не задаётся: непрерывный генератор, дискретизация AA после. Yeast 12k — post-hoc subset, не conditioner train. 12000 unique sequences yeast

[INTERPRETATION]Function keywords ESM3 / measured_var EVOLVEpro — не этот класс.

12. Вычислительная сложность

[INTERPRETATION]Драйверы: $N$ residues (Ab+Ag для FlowDesign IPA $O(N^2)$ pair); NFE $T$ ODE steps; network width; #samples; Proteina triangle ~17M extra; assay latency только в HIV campaign.

[PAPER]«Меньше шагов, чем DDPM» — не axiom. FrameFlow PAPER: 100 ODE vs FrameDiff 500 SDE vs GENIE 1000; V100 L=100: FrameFlow/FrameDiff 100 steps 5.7 s vs GENIE 1000 steps 128 s. Не переносить на FlowDesign без T. FrameFlow §3 5.7 s vs 128 s; Table 1 timesteps

[INTERPRETATION]FlowDesign motivating «large-scale sampling» vs DiffAb cost — качественный claim, NFE table NR. Не писать «дешевле DiffAb» как число. FlowDesign abstract high efficiency; no step-count vs DiffAb in STAR prose

[PAPER]Proteina Table 10 sampling seconds A100-80GB — HTML table present; per-length cells не копировать частично. Wall-clock train FlowDesign — NR. FrameFlow train: 1 day 2×A100. FrameFlow 1 day 2×A100-48GB; Proteina Table 10 exists

[INTERPRETATION]AR steps / kNN / beam не драйверы. Recycle AF нет.

NRGPU hours FlowDesign / Proteina full run — NR без Appendix cells. Не выдумывать.

13. Преимущества

[PAPER]Из постановки: simulation-free train; произвольный $p_0$; прямые OT-пути упрощают VF (Lipman). Следует из CFM, не из маркетинга «one-step diffusion». Lipman OT constant direction VF; FlowDesign prior flexibility

[PAPER]FrameFlow: 100 steps designability 0.77 vs FrameDiff 500 SDE 0.42; 5× fewer timesteps claim vs FrameDiff (abstract). Same architecture. Не antibody. scRMSD<2 Å ≠ Kd. FrameFlow abstract five times fewer; Table 1 0.77 vs 0.42

[PAPER]Proteina Table 1 (designability-tuned): $\mathcal{M}_{\mathrm{FS}}$ $\gamma=0.35$ 98.2%; FrameFlow 88.6%; RFdiffusion 94.4%; FoldFlow(OT) 97.2%. FPSD vs PDB: FrameFlow 129.9, RFdiffusion 253.7, Proteina $\mathcal{M}_{\mathrm{FS}}$ 411.2 — не ранжировать «лучше RFD» по FPSD при tuned γ. Length 800 without triangle. Не antibody. Table 1 caption tuned for designability not full distribution

[PAPER]FlowDesign in silico: dyMEAN prior ≈15% AAR vs random H3; mean RMSD 2.291 Å; H3 Cα RMSD average reduction 0.693 Å vs DiffAb; top-1% energy H3 AAR can exceed 60%; 13.11% more CDRH1 samples better energy than native vs DiffAb. AAR/energy ≠ affinity. Fig. 2A–B; Fig. 3G 0.693Å; top 1% >60%; 13.11% CDRH1

[PAPER]FlowDesign wet-lab (одна кампания Ibalizumab HCDR3): ~50k→12k yeast; FACS 3 rounds; top 10 expressed; BLI mut-1/2/3 $K_D$ 0.19 / 0.56 / 0.90 nM vs CD4; WT numeric $K_D$ NR в HTML (magnitude 1e-10). mut-2 CNE4 IC50 0.006 vs WT 0.024 µg/ml. Не универсальный antibody law. Intro SPR не цитировать как Fig. 6. 0.19, 0.56, 0.90 nM; CNE4 0.006 vs 0.024 µg/ml; Fig. 6 BLI

[PAPER]Это не гарантия стабильности / аффинности / экспрессии / нейтрализации всех isolates. mut-3 «performed relatively poorly»; half of 11 viruses better for mut-2 — не все. imab-mut-2 neutralized half of the pseudoviruses

[PAPER]Модульность prior (KIC/ESM/dyMEAN/random) следует из transport-map постановки. Не license считать любой prior informative. Fig. 2 ESM2 struggled

[INTERPRETATION]Количественные числа выше — PAPER с locator; не класс-универсал.

14. Ограничения

[PAPER]Математика: one-hot Euclidean ≠ categorical FM; geodesic singularities near π (FrameFlow IGSO3 workaround); one-step map inferior; Proteina γ не temperature. Marginal VF не обязан быть OT даже если conditional OT (Lipman). Lipman nevertheless marginal not OT; FrameFlow π degeneracy

[PAPER]Представление: FlowDesign требует Ab–Ag complex (exp. или AF3/dyMEAN); Proteina/FrameFlow — не antibody CDR. Mean-pool нет, но pair $O(N^2)$. FlowDesign Discussion incorrect structures

[INTERPRETATION]Физика/химия: нет растворителя/гликанов в $v_\theta$; pack/Rosetta после; straight interpolant clashes.

[PAPER]Данные: 20-complex test; SAbDab bias; Ibalizumab-only prospective; Proteina AFDB synthetic. Framework homology leakage NR. test 20 complexes

[PAPER]Обобщение: FrameFlow SCOPe L≤128 preliminary vs RFdiffusion (authors: expect underperform RFD, couldn't retrain). Proteina не Abs. Не переносить Ibalizumab ΔIC50 на другие epitopes. FrameFlow expect underperform RFdiffusion

NRDeployment: FlowDesign GitHub exists, commit/LICENSE NR; catalog official_repository null. Proteina/FrameFlow licenses unaudited. Key Resources table stripped.

15. Failure modes

• {'text': 'Считать DiffAb / RFdiffusion / BoltzGen flow-matching из‑за continuous 3D generation.', 'source': 'MATRIX'}
• {'text': 'Считать Rosetta ΔG / AAR / scRMSD / FPSD experimental $K_d$.', 'source': 'INTERPRETATION'}
• {'text': 'Цитировать Intro SPR вместо Fig. 6 BLI для Ibalizumab.', 'source': 'PAPER', 'locator': 'Intro SPR vs STAR Octet R8'}
• {'text': 'One-step FlowDesign без T integration (авторы: inferior).', 'source': 'PAPER', 'locator': 'STAR one-step likely inferior'}
• {'text': 'ODE truncation: FrameFlow 10 steps designability 0.33.', 'source': 'PAPER', 'locator': 'Table 1 FrameFlow 10 steps 0.33'}
• {'text': 'Library/complex misspecification: wrong AF3 dock → wrong CDR (Discussion).', 'source': 'PAPER', 'locator': 'Discussion incorrect structures'}
• {'text': 'Смешать discrete CTMC FM с FlowDesign one-hot MSE.', 'source': 'INTERPRETATION'}
• {'text': 'Подмена γ Proteina за thermodynamic temperature (authors: not principled).', 'source': 'PAPER', 'locator': 'Proteina §3.4 citing Du et al. 2023'}
• {'text': 'Broken equivariance: оценить Proteina без rotation aug как SE(3)-equivariant IPA.', 'source': 'PAPER', 'locator': 'non-equivariant transformer'}
• {'text': 'Сравнивать Ibalizumab BLI с RFantibody yeast или Chroma split-GFP как один leaderboard.', 'source': 'INTERPRETATION'}
• {'text': 'Выдать dyMEAN iterative refine за ODE sampler.', 'source': 'MATRIX'}
• {'text': 'Использовать seed $x_t=(1-t)x_0+tx_1$ как уравнение quaternion-loss FlowDesign.', 'source': 'INTERPRETATION'}

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Reverse index: ровно один catalog tool. Литература вне каталога — отдельные строки, не колонка «успех».

[INTERPRETATION]DiffAb/dyMEAN/BoltzGen включены как не этот класс / prior, чтобы закрыть частую путаницу. Не равнять Ibalizumab BLI и Proteina designability.

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо: CDR co-design при известном/предсказанном комплексе — FlowDesign, задачи joint CDR, joint seq–struct; workflow cdr-codesign-diffab как alternative generator.

[INTERPRETATION]Концептуально (не catalog default pipeline): de novo backbone / motif scaffolding коротким ODE — Proteina/FrameFlow literature. Не ставить их как tools каталога.

[MATRIX]Запрет: few-shot AL — EVOLVEpro. Zero-shot mutation — ESM-1v. Inverse folding при готовом backbone — ProteinMPNN / AntiFold. seed not_for_task_ids few-shot-active-learning

[INTERPRETATION]Запрет: epitope-conditioned de novo Fv без framework — RFantibody, не FlowDesign. Запрет: выдавать AAR за $K_d$.

[INTERPRETATION]Нельзя решать codon/CHO/secretion этим классом. Нельзя сравнивать Ibalizumab BLI с Romero $T_{50}$ или EVOLVEpro ELISA как один успех.

[MATRIX]Если нужен DDPM joint CDR без FM prior — DiffAb (in silico). Если нужен open de novo Ab pipeline — RFantibody, не FlowDesign (workflow decision_criteria). workflows/cdr-codesign-diffab.yaml decision_criteria

[MATRIX]VHH: FlowDesign catalog VHH_relevance null. Не утверждать VHH кампанию.

[PAPER]Sequence-only CDR без какой-либо структуры framework (exp. или AF3/dyMEAN) — STAR не стартует; Discussion ожидает AF3 complex. Discussion AF3 then FlowDesign

18. Методологические источники

[PAPER]Foundational: Lipman arXiv 2210.02747 прочитан HTML (Eq. 5, 9, 20–23). ICLR camera-ready pagination не сличена. Rectified Flow Liu 2209.03003 — pointer (Proteina linear interpolant).

[PAPER]Catalog primary: FlowDesign bioRxiv v2 STAR прочитан; Cell Systems PDF/SI — inaccessible. GitHub pointer, commit NR. Не silent-merge journal edits.

[PAPER]Backbone FM literature прочитана как подтипы класса: FrameFlow 2310.05297 HTML; Proteina 2503.00710 HTML. FoldFlow / Chen Riemannian / TMLR motif / MultiFlow — pointer-only. CODE unaudited.

[INTERPRETATION]Не библиография всего FM (ImageNet FID Lipman не переносился в strengths как белковый результат). DiffAb/RFD papers — baselines соседних классов, не primary FM.

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога

Подтипы класса

• Gaussian flow matching
• Riemannian flow matching on SE(3)