Multi-objective optimization

Многокритериальная оптимизация. Established English term: Multi-objective optimization.

1. Область определения

[INTERPRETATION]Роль в пайплайне — схема выбора / workflow principle на векторе целей, не фиксированная neural architecture. Подтипы: (A) Pareto на предсказанных или измеренных $y$; (B) scalarization $w^\top y$; (C) conjunctive filters $g_i\le\tau_i$; (D) greedy по нескольким scores до порогов. Generator, surrogate и assay задаются отдельно.

[INTERPRETATION]Scored / selected state — варианты $s$ (мутанты CDR, humanized VH/VL, hallucinated binder sequences) плюс вектор свойств $\hat y(s)$ или constraint scores. Generated tokens/coords не определяются этим классом: их даёт library, AF2 hallucination, iterative mutation.

[MATRIX]Задачи каталога: multi-objective optimization, specificity и polyspecificity (Makowski); de novo non-antibody binder через filter stage (BindCraft, miniprotein BindCraft); humanization / framework redesign (Humatch, humanization-framework). Workflow few-shot active learning использует класс, когда proposal Pareto, не когда single $y$.

[INTERPRETATION]Это не few-shot mutation optimization как постановка «мало labels»: few-shot может быть одноцелевым. Это не active learning: AL выбирает, *какие* $x$ измерить; MOO задаёт, *как* сравнивать несколько $y$. Цикл может содержать оба.

[INTERPRETATION]Это не bayesian optimization: BO — sequential design с posterior и acquisition (UCB/EI). Weighted $y$ внутри RF не делает метод NSGA и не делает его GP-UCB. Не ставить UCB на эту страницу как train target.

[PAPER]Это не inverse folding: MPNN в BindCraft переписывает core/surface при зажатом интерфейсе — другой модуль. Filter cascade после AF2 monomer — единственная причина, почему BindCraft имеет этот architecture_id. BindCraft Fig. 1a MPNN then filters; Nature Methods filter list

[MATRIX]Catalog tools с architecture_id: multi-objective-optimization: BindCraft, Humatch, Makowski affinity–specificity. Часто путают с EVOLVEpro (T7 scalarization, нет этого id), NSGA-II литературой, и с «много метрик AF2» как с Pareto-оптимизатором.

[PAPER]Пакетного pretrained «MOO generator» нет. Кампания Makowski — один mAb (emibetuzumab). BindCraft — miniprotein binders, не antibody format. Humatch — humanness/pairing, не on-target $K_d$. Makowski one antibody case; BindCraft 12 targets non-Ab; Humatch no prospective binding

2. Интуитивный принцип

[INTERPRETATION]Несколько свойств конфликтуют: лучший on-target binder может хуже по nonspecific binding, humanness или in silico filters. При inference меняется множество принятых кандидатов (фронт, scalar rank, pass/fail, greedy edits), не физика фолдинга.

[PAPER]Подтип A (Makowski): бинарные sort-labels → 1D LDA-проекции как proxy непрерывных свойств → scatter affinity vs nonspecific → визуальный Pareto. Inference: выбрать клоны на/около фронта, затем (опционально) предложить *новые* мутации UniRep за пределами library. Makowski Fig. 3–4; Results Pareto frontier 4000 sequences

[PAPER]Подтип B (scalarization): пользователь задаёт $w$; surrogate учится на $w^\top y_{\mathrm{assay}}$. T7 EVOLVEpro: 20% yield / 40% translation / 40% immunogenicity — PAPER preprint, не карточка этого id и не NSGA. Jiang T7 RNAP paragraph 20%, 40%, and 40%

[PAPER]Подтип C (BindCraft): generator — AF2 backprop; MOO-слой — жёсткие пороги на AF2 и Rosetta, затем rank i_pTM. Кандидат либо проходит все фильтры, либо нет. Это conjunctive constraints, не фронт компромиссов affinity vs developability. Nature Methods Designs are finally filtered using a set of predefined filters

[PAPER]Подтип D (Humatch): три CNN + germline-likeness; greedy single-point, пока все CNN $\ge 0.95$ (default). CDRs ignored by default. Это simultaneous thresholds на humanness/pairing, не Pareto affinity–specificity. mAbs Fig. 2; Methods until all three CNN target thresholds of 0.95

[PAPER]Главный рычаг Makowski: какие sort gates задают binary $y$ (antigen top 50%; PSR top 25% / bottom 10%) и какой feature set (OneHot vs UniRep vs PhysChem). PAPER. Рычаг BindCraft: hotspot/length JSON и filter thresholds; rank metric i_pTM. PAPER. Рычаг Humatch: target V-genes, GL 0.40, CNN 0.95, max edit 60, CDR freeze. PAPER. Makowski FACS gates Methods; BindCraft JSON+filters; Humatch defaults Methods

[PAPER]Предостережение по метрикам этого класса. LDA-проекция, OneHot accuracy 93%, Spearman ρ, AF2 pLDDT / i_pTM / i_pAE, Rosetta shape complementarity / interface H-bonds / dG, Humatch CNN-H/L/P, OASis-like humanness, ESM pMMS не experimental affinity / $K_d$ / ELISA / BLI / ADA в клинике. BindCraft явно: i_pTM binary predictor of binding activity, does not correlate with interaction affinity (Supplementary Fig. 6). Makowski Fig. 3 ρ vs yeast/IgG; BindCraft Discussion i_pTM vs affinity; Humatch no wet-lab Kd

[PAPER]Rosetta interface scores после FastRelax — evaluator physics proxy, не измеренный $\Delta G$ и не SPR. Humatch min(CNN) vs ADA на 211 therapeutics — retrospective association, не immunogenicity assay дизайнов Humatch. BindCraft InterfaceAnalyzer; Humatch Fig. 1 Marks ADA set

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовое векторное $y(s)\in\mathbb{R}^k$ и доминирование. Затем подтипы с разными уравнениями: LDA-Pareto (Makowski); $w^\top y$ (scalarization, T7); conjunctive $g(s)\le\tau$ (BindCraft); greedy multi-score (Humatch). Не одна формула NSGA-II на все три catalog tools. Не подставлять seed one-liner как уравнение инструмента.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не являются уравнениями default-инструмента этого класса: UCB/EI; AF2 FAPE как MOO-loss; Meier $\Delta\ell$; AR NLL; diffusion score; NSGA crowding distance; BindCraft hallucination loss как «Pareto layer» (это train/design target генератора, не класса выбора).

[INTERPRETATION]Не сравнивать Makowski 37% dual-improved IgGs, BindCraft 10–100% SPR hit-rate и Humatch mutation overlap 0.77/0.82 как один benchmark: generated object, oracle и split разные.

[PAPER]EVOLVEpro T7 — пример scalarization в литературе каталога, не строка reverse index этого id. Не приписывать NSGA released EVOLVEpro (см. active learning). Jiang weighted objective; extra_constraints

Подтип A — LDA-проекции и Pareto на library (Makowski; tool-specific)

[PAPER]Бинарные deep-seq labels → LDA 1D projection per property. Проекция коррелирует с непрерывным yeast/IgG readout, это не $K_d$. OneHot не обобщает на новые сайты; UniRep-64 — для novel CDR mutations (Blosum62 $\ge 0$). Tool-specific Makowski. Methods Model development LDA; Fig. 3C–D Spearman 0.87 and 0.67

Подтип B — линейная scalarization (родовой; T7 не catalog id)

[PAPER]Пользовательские веса сводят вектор к одному train target. T7: yield / translation / immunogenicity = 20/40/40 на experimental labels. Не learned Pareto layer. Не Humatch CNN mix (там пороги, не $w$ на ELISA). Jiang T7 weighted 20%, 40%, and 40%

Подтип C — conjunctive filters (BindCraft; не Pareto-сеть)

[PAPER]После AF2-multimer hallucination и MPNNsol (interface 4 Å frozen) — AF2 monomer repredict + Rosetta FastRelax 200 iter + InterfaceAnalyzer. Accept iff все пороги. Rank прошедших: i_pTM. ≤2 MPNN seq на траекторию. Рекомендация: $\ge 100$ pass, ~300–3000 trajectories, 10 из top-20 i_pTM в assay. Tool-specific BindCraft. Hallucination loss — не уравнение этого подтипа (generator). Nature Methods filter enumeration; 100 designs; 300–3000 trajectories

Подтип D — greedy multi-score до порогов (Humatch; не affinity MOO)

[PAPER]GL-matching до 0.40, затем все single-point (CDRs default frozen), scaled net CNN-H/L/P, pick novel top, repeat until все $\ge 0.95$ или edit 60. Не Pareto трёх CNN. Не Makowski LDA. Tool-specific Humatch. mAbs Methods Humatch humanisation logic; Fig. 2

4. Представление данных

[INTERPRETATION]Класс не фиксирует граф. Узлы/рёбра появляются только во вложенных генераторах (AF2 pair repr) или CNN (Humatch conv along IMGT). MOO-слой видит векторы scores или sequence features.

[PAPER]Makowski: VH 115 aa, Kabat H1–H113. OneHot через sklearn LabelEncoder+OneHotEncoder. PhysChem: 20 AA counts + hydrophobic/amphipathic/polar/charged + ExPASy pI + Kyte–Doolittle mean = 26. UniRep-64 get_rep(). Hidden width LDA — sklearn default, NR кроме «1D projection». Methods Molecular feature embedding; 115 residues

[PAPER]Makowski masks: нет diffusion $t$. Labels — presence/absence in FACS bins, не contig file. Внешние файлы: deep-seq FASTQ, emi_binding.csv (Supplemental). PDB numbering library design — chemical rules Zhang et al., не вход LDA. Methods deep sequencing processed; Data availability csv

[PAPER]BindCraft сеть (hallucination) принимает target PDB + binder length + optional hotspot residues/chains JSON. Filter tensors: AF2 confidence maps → scalars pLDDT, i_pTM, i_pAE; Rosetta interface features. Точные JSON key names кода — NR. Methods input PDB, min/max length, hotspot; filter list

[PAPER]Humatch: pad к 200 частым IMGT (KASearch); paired concat + 10 pad → length 410. AA → 10-D Kidera; pad = zero vector. 40 conv filters, kernel 10, stride 1, ReLU, dropout 0.2, max-pool 2, flatten, dense 300 → C classes. Time embedding нет. Methods CNN architecture; 200 vs 410; Kidera

[PAPER]Humatch train counts (Table 3): 8.26M human heavy, 12.73M human light, 3.77M / 1.41M non-human; CNN-P: 1,673,734 true pairs + 5,009,443 artificial bad pairs. Split 80-10-10 stratified. Не ELISA split. Methods Table 3; 80-10-10; CNN-P pair counts

[PAPER]Аугментации: Makowski leave-one-residue-out для теста обобщения, не geometry. BindCraft: random AF2-multimer model swap each iteration; sequence stages logits→softmax→STE→discrete. Humatch: artificial bad pairs (different B-cell class and study). 3D rotation неприменима к Makowski/Humatch tokens. Makowski leave-one-out; BindCraft four stages; Humatch badly paired

[PAPER]Размерности BindCraft $L\times 20$ error gradient — PAPER Methods. Humatch lr $7.5\times 10^{-5}$, batch 1024, max 15 epochs; CNN-H/L stopped after 3 epochs, CNN-P after 15. Makowski NN batch 50, 50 vs 250 epochs (OneHot/PhysChem vs UniRep). BindCraft L×20 gradient; Humatch Adam 0.000075; Makowski epochs

[INTERPRETATION]AntiFold/MPNN logits и ESM-1v $\Delta\ell$ — не data-repr этого класса.

5. Физическое представление

[PAPER]Makowski $s$ ↔ VH CDR mutant emibetuzumab (scFab на дрожжах, затем IgG1). $y_{\mathrm{aff}}$ ↔ HGFR binding (1 nM single-point или EC50); $y_{\mathrm{nsb}}$ ↔ ovalbumin / SMP polyspecificity. Не crystal complex в state. emibetuzumab HGFR; OVA 0.1 mg/mL; SMP

[INTERPRETATION]SE(3): не применимо к Makowski/Humatch (нет coords в MOO state). BindCraft hallucination — AF2 geometric generator (другой класс); filter scalars SE(3)-invariant summaries. Global rotation не меняет i_pTM одного предсказания; другой AF2 run может.

[PAPER]Перестановка CDR residues ломает биологический объект. Concat VH||VL: Makowski unpaired VH library, общий kappa. Humatch требует paired complete VH/VL; chain concat с 10 pad — представление CNN-P. Makowski scFab VH mutagenesis; Humatch complete sequences only

[PAPER]Side chains: отсутствуют в Makowski LDA state. BindCraft: AF2 all-atom prediction; Rosetta relax двигает SC/BB (InterfaceAnalyzer side-chain and backbone movement enabled). Humatch: sequence-only. BindCraft FastRelax InterfaceAnalyzer

[PAPER]Промежуточный $\phi$, mask, AF2 $x_t$ hallucination ≠ траектория фолдинга и ≠ энергия. LDA projection ≠ $\Delta G$. i_pTM ≠ $K_d$. BindCraft Discussion i_pTM vs affinity

[PAPER]Antigen coords: Makowski — экспериментальный HGFR-Fc, не tensor в LDA. BindCraft — target PDB template + optional hotspot mask в contact loss генератора. Humatch — нет antigen. Makowski HGFR-Fc; BindCraft hotspot optional

[PAPER]Assay label не координата сети Humatch. ADA Fig. 1 — внешняя таблица Marks, не train $y$ humanization loop. Humatch 211 therapeutics Marks et al.

[PAPER]Homology models MOE Fig. 7 Makowski — post-hoc interpretation, не generated state. Methods Antibody structural modeling MOE

6. Физико-химический смысл

[INTERPRETATION]Нет общего energy head класса. Запрещено писать, что MOO-слой «считает $\Delta G$». Rosetta dG у BindCraft — evaluator после relax, не SPR.

7. Что обучается

[INTERPRETATION]Класс как таковой не задаёт единый $\theta$. Обучаются: (A) LDA/NN heads Makowski; (D) CNN-H/L/P Humatch; (C) ничего на BindCraft filters (пороги заданы, AF2/MPNN frozen pretrained). Scalarization (B) учит surrogate на $\tilde y$.

[PAPER]Makowski: independent LDA per property; NN projector + classification layer, SparseCategoricalCrossentropy, ADAM, 5-fold 3200/800 затем full 4000. UniRep weights frozen (babbler64). Negative / low-affinity / high-NSB классы есть как binary labels. Contrastive affinity нет. ELISA $K_d$ в loss нет. Methods Model development; SparseCategoricalCrossentropy

[PAPER]Humatch: Adam, binary cross-entropy (Methods), lr $7.5\times 10^{-5}$, batch 1024. Early stop 3 / 15 epochs. Labels: V-gene / non-human / true vs fake pair. Affinity labels нет. Artificial negatives для pairing — да (noisy). Methods Training Adam BCE; CNN-P artificial pairs

[PAPER]BindCraft MOO-слой: trained modules нет. AF2/MPNNsol — frozen. Hallucination оптимизирует sequence logits; это generator, не multi-head $y$. backprop through AF2 weights; filters predefined

[PAPER]Fine-tune vs pretrain: Makowski UniRep pretrain 20M proteins, LDA на одной кампании emibetuzumab. Humatch OAS pretrain classifiers, humanization — inference. BindCraft не finetune AF2 на target. Alley UniRep; OAS; AF2 frozen

[PAPER]EVOLVEpro T7: RF на weighted experimental columns — tool EVOLVEpro, не этот id. Не копировать как default MOO-сеть каталога. Jiang T7; extra_constraints

NRTeacher forcing / self-conditioning / time-sampling — не принадлежат классу (NR как MOO-механизм).

[PAPER]Makowski k-NN baselines 83%/89% affinity/specificity vs LDA 93%/93% — classification лёгкая; ценность — непрерывные проекции. Fig. 3; Supplementary Fig. 4 k-NN

[PAPER]Humatch Results: class predictions softmaxed; Methods: sigmoid last layer summing to one — противоречие источников, не «исправлять» формулой. Results softmaxed; Methods sigmoid

8. Прямой проход и information flow

[PAPER]Makowski: library → yeast MACS/FACS → deep-seq labels → features → LDA/NN scorer → Pareto pick → (optional) UniRep scan novel mutants → IgG experiment. Geometry появляется только в post-hoc MOE. AF не в сети. Fig. 1 overview

[PAPER]BindCraft: target PDB → AF2-multimer hallucination generator → MPNNsol IF generator (interface 4 Å clamp) → AF2 monomer predictor → Rosetta relax evaluator → filters MOO-C → SPR/BLI experiment. Не прятать MPNN/AF2 внутрь «одной MOO-сети». Fig. 1a; Methods stages

[PAPER]Humatch: paired VH/VL → GL mutations → loop CNN scores → sequence generator (edits) → CNN evaluator. Binding retention / immunogenicity — обязательный внешний experiment, в primary нет prospective. Fig. 2; Discussion lack experimental validation of designs

[INTERPRETATION]Sequence vs geometry vs score: Makowski sequence→$\phi$; BindCraft geometry+sequence в AF2, score после; Humatch sequence→CNN. Affinity assay всегда снаружи MOO-формулы Humatch/filters.

[PAPER]Likelihood rerank ESM / ProteinMPNN scPerplexity не канон Makowski. Clash filter BindCraft: trajectories with backbone clashes rejected до MPNN (pLDDT<0.7 or <7 contacts). BindCraft end of hallucination stage rejects

[PAPER]Не включать AlphaFold3 server как default filter: авторы пробовали, large false positive (Extended Data Fig. 7c). Discussion AF3 filtering false positives

[PAPER]Makowski enrichment ratio / frequency — не forward pass модели; Results: не предсказывают co-optimal (ρ affinity vs frequency 0.23 n.s.). Results Conventional analysis Spearman

NRCODE forward BindCraft/Humatch — NR this pass.

flowchart TD
  CAND["Candidates: library or hallucinated seq or parent VH/VL"] --> SUB["MOO subtype"]
  SUB --> LDA["A Makowski: features to LDA phi — scorer"]
  SUB --> FIL["C BindCraft: AF2/Rosetta thresholds — evaluator"]
  SUB --> HUM["D Humatch: CNN-H/L/P greedy — generator+scorer"]
  LDA --> PAR["Pareto pick on phi — selector"]
  FIL --> ACC["Accepted set A then i_pTM rank — selector"]
  HUM --> SEQ["Humanized VH/VL — generator output"]
  PAR --> IGG["IgG / yeast binding — experiment"]
  ACC --> SPR["SPR / BLI / function — experiment"]
  SEQ --> RET["Binding retention still required — experiment"]
  GENX["BindCraft AF2+MPNN / Makowski library"] -.-> CAND
  subgraph gen ["Generator (not the MOO layer)"]
    GENX
    HUM
  end
  subgraph ev ["Evaluator / scorer / filters"]
    LDA
    FIL
    ACC
  end
  subgraph ex ["Experiment"]
    IGG
    SPR
    RET
  end

9. Training procedure

[INTERPRETATION]Единого корпуса класса нет. Не выводить BindCraft «split» из README. Не смешивать OAS Humatch с emibetuzumab 4000.

[PAPER]Makowski library: 8 HCDR sites (Y33, R50, R54, R55, G56, A95, W97, Y102), WT+5 mut, theoretical diversity $1.7\times 10^6$; intro ~$10^7$ variants. MACS then FACS. Deep-seq ~20% diversity; 1,504,269 and 851,151 unique seqs two replicates. Master set 4000: 2000 high / 2000 low specificity; 1516 high / 2484 low antigen. 5-fold 80/20. Leakage: 125 Sanger clones не в 4000. Germline-holdout нет. Methods library sites; 4000 composition; 125 not in 4000

[PAPER]Симуляция vs wet-lab Makowski: deep-seq labels — experiment; LDA test accuracy — in silico на тех же sorts; 125 scFab и 41+29 IgG — prospective protein assays; cell proliferation / CS-SINS / Tm — experiment на EM1/EM2. Не DMS-симуляция EVOLVEpro. Fig. 4 41 IgGs; Fig. 5 29 novel; Fig. 6 EM1/EM2

[PAPER]Humatch: OAS redundancy filter, Cys 23 and 104, complete termini. 80-10-10. CNN-P без non-human. Не prospective humanization wet-lab в primary. Methods data preparation; Discussion no experimental validation of designs

[PAPER]BindCraft: не учит MOO. In silico success 16.8–62.7% trajectories satisfactory; 0.6–65.9% MPNN designs pass final filters (Supplementary Fig. 1e). Это симуляция фильтров, не SPR. Wet-lab: 12 targets, success 10–100%, mean 46.3% — PAPER Discussion, не переносить на antibodies. Supplementary Fig. 1e; Discussion average 46.3%

[PAPER]Batching: Makowski NN batch 50; Humatch 1024; BindCraft SGD on logits — generator. Time-sampling нет. Makowski batch 50; Humatch 1024

[PAPER]EVOLVEpro T7 six rounds — AL training, не этот architecture_id. Не описывать как NSGA. Jiang Fig. 5 six rounds

[PAPER]Makowski two sequencing replicates; unlabeled if discordant antigen sorts discarded. PSR label: ≥3/4 positive and 0 negative vs ≥3/4 negative and 0 positive. Methods label assignment

NRCODE trainers — NR.

10. Inference and generation

[PAPER]Старт Makowski in-library: 4000 seq → $\phi$ → Pareto. Novel: all single AA except Cys on HCDR2/3 (HCDR1 excluded: only one mutated site in train); Blosum62 $\ge 0$; 29 variants (20 on EM1). Старт BindCraft: random binder sequence + target template. Старт Humatch: complete paired precursor. Makowski novel mutation scan Methods; BindCraft random init; Humatch complete VH/VL

[PAPER]Sampler Makowski: нет temperature categorical; отбор фронта + ручной диапазон $\phi$. BindCraft: 4-stage sequence opt (50+25 logits, 45 softmax T-anneal, 5 STE, 15 discrete 0.05L mutations); model swap 1–5. Humatch: greedy, skip previously chosen to avoid local minima; max edit 60. BindCraft four stages; Humatch Fig. 2 step 8

[PAPER]Post-hoc evaluator/predictor: Makowski yeast/IgG assays; MOE models. BindCraft AF2 monomer, Rosetta, then SPR/BLI. Humatch CNN scores; Jain Tm correlation retrospective. Pack/relax: BindCraft FastRelax 200 — evaluator, не generator hallucination. FastRelax 200 iterations

[PAPER]Чего нет в классе как канон: beam search; AF recycle как MOO; ELISA-in-the-loop Humatch; NSGA crowding. BindCraft recycles 1 default, 3 if beta-sheet trajectory — generator AF2, не секция MOO. BindCraft recycles 1 vs 3 beta

[PAPER]BindCraft pick 10 of top 20 i_pTM after ≥100 accepted. Не argmax affinity. Humatch 1000 OAS non-human pairs: 12 failed max-edit; mean edits 11.6 / 13.9; ~36 s on 16-CPU desktop. 100 designs 10 of top 20; Humatch 1000 pairs paragraph

[PAPER]Makowski 41 IgGs near frontier; 37% improve both vs WT on Fig. 4D plot; 87% high-affinity still high NSB. Не гарантия dual win. Fig. 4D 37%; 87% tradeoff

[PAPER]Temperature BindCraft MPNN 0.1, backbone noise 0.0, 20 sequences, keep 2 passing — IF module. Не MOO temperature. MPNNsol T=0.1 20 seq two pass

NRCLI BindCraft/Humatch — CODE NR.

11. Conditioning

[PAPER]Зажимается: Makowski — 8 CDR positions и алфавит library; later Blosum62. BindCraft — target PDB, binder length range, optional hotspot residues/chains (else site from combined design loss), Cys excluded. Humatch — target V-genes, CDRs frozen default, optional fixed IMGT, max edit. Makowski eight sites; BindCraft hotspot optional; Humatch CDR ignore default

[INTERPRETATION]Чего нет: ELISA tensor в Humatch/BindCraft filters; measured_var EVOLVEpro; CATH label; epitope tensor PALM. Не приписывать.

[PAPER]Classifier-free guidance: нет в трёх primary. BindCraft contact loss masks non-hotspot target if hotspots given — generator, не CFG class. residue contact loss hotspot mask

[INTERPRETATION]Contig RFdiffusion нет у Makowski/Humatch. BindCraft не contig-string RFD; length min/max JSON.

[PAPER]Makowski не кондиционируется на paired VL diversity. Humatch требует pairing. BindCraft antibody CDRs не цель. common IgG1 kappa; Humatch paired; BindCraft miniprotein

[PAPER]Library $\mathcal{X}$ Makowski задан заранее (combinatorial). Novel scan расширяет $\mathcal{X}$ beyond sampled library — PAPER claim, ограничен Blosum62. generalize to novel mutational space

[PAPER]Humatch noise 0.01 on scaling — PAPER default; не UCB $\kappa$. Methods low noise 0.01

[INTERPRETATION]Function keywords ESM3 / taxonomy — не этот класс.

12. Вычислительная сложность

[INTERPRETATION]Драйверы: $k$ целей; $|\mathcal{X}|$ library; deep-seq volume; BindCraft $T_{\mathrm{AF2}}$ iterations × $L$ × 5 models + 20 MPNN + 2 AF2 monomer + FastRelax; Humatch $|\mathcal{N}|$ per round × rounds until $\tau$; assay latency доминирует Makowski IgG panel.

[PAPER]Humatch Table 2: mean 33 s vs Hu-mAb 1093 s, AbNatiV 218 s, Sapiens 3 s — humanization runtime, не affinity. 16 CPUs desktop для 1000-seq test. Table 2 Time (s); 36s 1000 pairs

[PAPER]BindCraft: backprop through AF2 GPU-intensive (Discussion). Wall-clock per target — NR в прочитанном HTML кроме qualitative vs RFdiffusion generation time (Extended Data Fig. 1c). Не писать «дешевле RFdiffusion» без NFE таблицы в prose. Discussion GPU-intensive; Extended Data Fig. 1c similar success vs time

[INTERPRETATION]Makowski: 4000 fit cheap (sklearn); bottleneck wet-lab (125+41+29 IgGs). GPU UniRep — NR.

[PAPER]Рекомендация BindCraft 300–3000 trajectories до 100 accepted — PAPER. Не wall-clock GPU-hours. generally 300–3000 trajectories

NRCODE throughput — NR.

13. Преимущества

[INTERPRETATION]Из постановки: явный trade-off, если $y$ соизмеримы. Scalarization прячет компромисс; Pareto (подтип A) его показывает. Filters (C) отсекают физически неправдоподобные комплексы до дорогого SPR.

[PAPER]Makowski: LDA $\phi$ с binary labels коррелирует с непрерывным affinity ρ=0.87 ($p=10^{-39}$) и NSB ρ=0.67 на 125 scFabs вне 4000. На 41 IgG ρ=0.72 и 0.77. Enrichment не даёт того же. Одна кампания emibetuzumab, не класс универсальный. Fig. 3C–D; Fig. 4B–C

[PAPER]Makowski EM2: antigen 1.28× WT, NSB 0.30×; EC50 2.4±0.3 nM vs WT 4.4±0.8 nM; CS-SINS <0.35; Tm >75 °C; proliferation assay. Не переносить на другие mAb и не на BindCraft Kd. Fig. 6 EM2 numbers

[PAPER]Makowski 29 novel: UniRep LDA ρ=0.46 affinity, 0.43 specificity ($p=0.01$, $0.02$); PhysChem не значим для affinity. Blosum62 gate необходим (без него affinity $p=0.41$). Fig. 5; Blosum62 ablation p=0.41

[PAPER]BindCraft: nanomolar SPR examples; 10–100% experimental success, mean 46.3% на 12 targets; i_pTM отличает on- vs off-target Ig-like (Extended Data Fig. 2h). Не antibody. i_pTM $\neq$ affinity correlation. Discussion 46.3%; Supplementary Fig. 6 no affinity correlation

[PAPER]Humatch: overlap 0.77 H / 0.82 L vs experimental humanizations на 25 precursors; ~33 s; joint pairing. Retrospective, не ADA/affinity retention. Table 2

[PAPER]Явно: MOO-схема не гарантия стабильности / аффинности / экспрессии / низкой ADA. Makowski authors: WT не на фронте, но dual improvement только у части клонов (37% Fig. 4D). Fig. 4D 37%

[PAPER]T7 34× luciferase / ~98% less immunogenicity E643G — EVOLVEpro preprint, не свойство catalog tools этого id. Jiang E643G 34x and ~98%

14. Ограничения

[INTERPRETATION]Математика: incommensurable units; $w$ произвольны; conjunctive filters не показывают фронт (отсекают, не торгуют); greedy Humatch не Pareto CNN-H vs CNN-P; LDA projection ≠ calibrated property в физических единицах.

[PAPER]Представление: Makowski 8 sites, unpaired VH; Humatch complete IMGT pad, CDRs frozen ⇒ binding not modeled; BindCraft miniprotein 60–240 aa, not IgG. BindCraft 60–240 Discussion; Makowski eight sites

[PAPER]Физика/химия: нет electrostatics PDE. Rosetta mitigates AF2 mutation-insensitivity (Discussion) но dG ≠ Kd. Positive-charge CDR patch — post-hoc Fig. 7, не loss. BindCraft AF2 insensitive to point mutations; Makowski Fig. 7 R54G

[PAPER]Данные/bias: emibetuzumab-specific sorts; OAS species mix; artificial bad pairs noise; AF2 complex bias (monomer repredict to reduce). Conserved WT enrichment affinity and NSB (Fig. 2). Fig. 2 similar enrichment affinity and NSB

[PAPER]Обобщение: Makowski UniRep novel mutations слабо (ρ~0.45), one mAb. BindCraft not antibody-specific. Humatch designs untested in wet-lab. Не universal co-optimizer. Makowski Discussion next step other antibodies; Humatch Discussion

[MATRIX]Deployment: Makowski workflow/paper, не packaged tool (MATRIX). BindCraft MIT + PyRosetta terms. Humatch BSD-3 + Zenodo weights. Не therapeutic generator proven.

15. Failure modes

[INTERPRETATION]Ниже — конкретные ошибки пользователя и модели, не «может не сработать».

• Считать BindCraft filters learned Pareto / NSGA.
• Считать i_pTM / pLDDT / Rosetta dG измеренным Kd (PAPER: i_pTM не коррелирует с affinity).
• Переносить Humatch CNN≥0.95 на affinity retention или clinical ADA.
• Путать Humatch humanization с Makowski affinity–specificity MOO.
• Приписывать EVOLVEpro NSGA; T7 = weighted labels, и tool без этого architecture_id.
• Использовать enrichment/frequency вместо LDA (Makowski: affinity vs frequency ρ=0.23 n.s.).
• OneHot-модель для мутаций на нетронутых CDR sites (авторы: невозможно; нужен UniRep/PhysChem).
• Novel mutations без Blosum62≥0 (affinity correlation ломается).
• Humatch на неполных VH/VL (trained on complete sequences only).
• Независимая humanization VH и VL без CNN-P — ровно то, что авторы критикуют у Hu-mAb/Sapiens.
• BindCraft без hotspot на «невидимом» сайте: site выбран loss генератора, не epitope ELISA.
• Сравнивать 46.3% BindCraft SPR с 37% dual IgG Makowski как один score.
• AF3 как drop-in filter (false positives Extended Data Fig. 7c).
• Library misspecification: 8 sites не покрывают VL/Fc developability.

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Полный reverse index. Неравные oracles не в одной колонке «успех». CODE SHA всех трёх — NR.

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо, когда есть несколько измеримых или явно различных scores и нужно не прятать компромисс: multi-objective-optimization, specificity-optimization (Makowski, few-shot-active-learning); filter-gate de novo binders (BindCraft, miniprotein-binder-bindcraft); joint humanness+pairing (Humatch, humanization-framework).

[INTERPRETATION]Этим нельзя заменять: de novo antibody CDR co-design 3D (joint sequence–structure diffusion); single-task few-shot без второго $y$ (few-shot mutation + EVOLVEpro); zero-shot 19-mutant (ESM-1v); IF при готовом backbone как единственный шаг (ProteinMPNN).

[MATRIX]Не использовать Humatch likelihood/CNN как specificity к антигену. Нужен binding assay. Не использовать BindCraft i_pTM как Kd.

[INTERPRETATION]Makowski evidence не делает метод transferable pretrained generator. BindCraft не antibody therapeutic pipeline. Scalarization EVOLVEpro не отменяет необходимость отдельных assays на каждую компоненту $y$ до взвешивания.

18. Методологические источники

[PAPER]Foundational intuition: vector Pareto (Deb et al. — pointer-only). Catalog: paper-makowski-affinity-specificity, paper-bindcraft, paper-humatch. T7: paper-evolvepro как scalarization example, не reverse-index tool этого id.

[INTERPRETATION]Прочитано: Makowski Nat. Commun. HTML Methods+Results; BindCraft Nature HTML Methods+Discussion; Humatch mAbs HTML Methods+Results; Jiang bioRxiv T7 paragraph. Pointer-only: Makowski SI PDF; BindCraft Supp. Table 1 cells; Humatch SI 1–17; все GitHub commits; NSGA-II PDF; EVOLVEpro Science.

[PAPER]Не библиография всего MOO: Salvat deimmunization Pareto, Choi humanization+stability — цитируются Makowski Discussion как low-throughput contrast, не карточки tools. Makowski Discussion refs 55–59

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога

Подтипы класса

• Pareto front
• Weighted-sum scalarization