Coordinate diffusion

Диффузия координат. Established English term: Coordinate diffusion.

1. Область определения

[INTERPRETATION]Роль в пайплайне — generator (иногда density model геометрии): сеть учится обращать forward noising декартовых координат и семплирует $x$ интегратором SDE/ODE/DDPM. Это не sequential design loop (нет UCB/assay round), не geometric inductive bias как отдельный класс (SE(3)-equivariant models — слой внутри denoiser), не scorer аффинности.

[PAPER]Generated state — непрерывные координаты $x\in\mathbb{R}^{N\times 3}$: Cα (Genie, DiffAb position channel) или backbone/heavy atoms (Chroma backbone track). Scored state на шаге $t$ — noisy $x_t$; выход сети — $\varepsilon_\theta$, $\hat x_0$ или score $\nabla\log p_t(x)$. Sequence tokens не обязаны входить в тот же reverse process. Lin §2.1 $x=[x^1..x^N]$ Cα; Ingraham Nature: backbone diffusion then design network

[MATRIX]Задачи каталога, которые класс реально закрывает как backbone/geometry generator: de novo backbone, full 3D structure, motif scaffolding через clamp координат, functional-site / ligand-context у RFdiffusion-AA, joint sequence–structure только если sequence идёт отдельным модулем после coords (Chroma) или параллельным каналом (тогда канон — joint diffusion). seed applicable_task_ids; tool task_ids

[INTERPRETATION]Это не frame diffusion: там state $(R_i,t_i)\in\mathrm{SE}(3)$, ядро на вращениях — IGSO(3)/Brownian, не «просто Gaussian на xyz». RFdiffusion помечен обоими architecture_id из‑за Gaussian трансляций Cα, но каноническая страница инструмента — frame diffusion; не переносить IGSO(3) FrameDiff сюда как train target класса.

[INTERPRETATION]Это не joint sequence–structure diffusion: type tokens и SO(3) входят в тот же DPM. DiffAb имеет Cα-канал, но объект генерации — joint type+Cα+orientation. BoltzGen в матрице тоже несёт этот id; methods unread — не считать coords-only.

[INTERPRETATION]Это не flow matching: там interpolant/ODE без SDE-шума как генератор; не копировать Lipman CFM. Это не torsion diffusion: state — углы на торе, не Cartesian. Это не predictor (AlphaFold2 / RFAA folding head): FAPE и recycle — не reverse diffusion.

[MATRIX]Catalog tools с architecture_id: coordinate-diffusion: Chroma, RFdiffusion-AA, RFdiffusion, DiffAb, BoltzGen. Часто путают с FrameDiff (нет этого id; SE(3) frames), с ProteinMPNN / LigandMPNN (sequence после геометрии — evaluator/design stage, не coordinate DPM), с Protein-Generator (sequence-diffusion, не этот id).

[PAPER]Литература вне карточек tools, без которой isotropic subtype непонятен: Genie (Lin & AlQuraishi) — Cα DDPM с Frenet–Serret только в denoiser; ProtDiff (Trippe et al., цитируется Genie) — EGNN Cα DDPM. Оба не catalog tools. Lin §1 ProtDiff; §2 Genie

2. Интуитивный принцип

[INTERPRETATION]Forward process разрушает нативную геометрию добавлением шума в $\mathbb{R}^3$. Сеть учится предсказывать либо шум $\varepsilon$, либо чистые координаты $x_0$, либо score. Reverse integrator собирает складку из облака точек. При inference меняется координатный state $x_t\to x_{t-1}$; identity аминокислот появляется только если есть отдельный sequence head, CRF/IF после backbone, или параллельный discrete канал.

[PAPER]Изотропный Gaussian (Genie; DiffAb position; Ho DDPM) не знает, что белок — полимер: связность цепи и $R_g$ сеть должна выучить с нуля. Главный эмпирический рычаг Chroma — informative polymer prior: коррелированный шум с ковариацией collapsed-polymer, чтобы prior уже был chain-like. Ingraham Nature Fig. 1a / bioRxiv Appendix C pointer; Genie §2.1 isotropic

[PAPER]Второй рычаг Chroma — low-temperature sampling (модифицированный reverse SDE / hybrid Langevin), потому что обычный reverse даёт overdispersed unstructured samples. BioRxiv характеризует 50 000 single-chain и 10 000 complex при $\lambda_0=10$. Это PAPER, не «температура softmax последовательности». Ingraham bioRxiv low-temperature sampling; λ0=10, 50k/10k

[PAPER]Genie вводит геометрическую асимметрию: forward шумит точки Cα (чтобы остаться в Gaussian DDPM), а denoiser строит Frenet–Serret frames из $x_t$ и считает IPA на кадрах. Frames не диффундируют. Это не FrameDiff. Lin §1 dual representation; §2.2 FS frames

[PAPER]RFdiffusion-AA: старт — Gaussian residue cloud вокруг зажатого ligand Cartesian; denoiser (fine-tune RFAA) предсказывает чистую структуру; sequence ставит LigandMPNN после. Ligand не семплируется тем же isotropic all-atom DDPM. Krishna preprint §RFdiffusionAA; Fig. 4A

[PAPER]Предостережение по метрикам. Likelihood Chroma, conditioner energy, pLDDT, scRMSD, TM к native, GALigandDock $\Delta G$, FPSD не являются experimental affinity / $K_d$ / ELISA / BLI и не являются $\Delta G$ фолдинга. Nature прямо: likelihood слабо предсказывает растворимую экспрессию в одном conditional сете и не во втором (длины до 950 а.о.). Ingraham Nature: likelihood weakly predictive / Supplementary Fig. 35

[PAPER]In silico «binding $\Delta G$» у RFdiffusion-AA — минимум GALigandDock по LigandMPNN sequences; это evaluator, не train target diffusion и не ITC. Preprint сравнивает его с heuristic potential protein-only RFdiffusion ($p<1.56\times 10^{-12}$ на четырёх малых молекулах) — вычислительный oracle, не wet-lab Kd класса. Krishna preprint Fig. 4C caption; in silico paragraph

[PAPER]Clamped motif / ligand / symmetry conditioner задаёт геометрическое ограничение sampling, не «энергию связывания». VHH CDR infill у Chroma — computational figure, не SPR-кампания антител. Ingraham Nature Fig. 3b VHH CDR rebuild

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовой isotropic VP-DDPM на Cartesian $x$. Затем подтипы: (i) Genie/Ho cosine DDPM; (ii) Chroma correlated polymer VP-SDE; (iii) гибрид RFdiffusion-AA (Gaussian Cα + Brownian SO(3) вокруг clamped ligand); (iv) Cα-канал DiffAb как канал joint DPM. Не писать одну «универсальную» формулу на все tools. Не подставлять seed one-liner как уравнение Chroma или RFdiffusion.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не являются уравнениями default-инструмента этого класса и не train target страницы: IGSO(3) FrameDiff; Lipman CFM / conditional flow matching; UCB; AR NLL ProGen; FAPE (loss predictor RFAA/AF2); MLM $\Delta\ell$; DiffAb sequence KL как «уравнение coordinate diffusion».

[PAPER]Reverse-time SDE в whitened space (Chroma, Anderson/Song) зависит от score $\nabla_z\log p_t(z)$; в $x$-координатах появляется фактор $RR^\top$ перед $\nabla_x\log p_t(x)$ и шум $R\,d\bar w$. Probability-flow ODE — детерминированный предел без стохастического члена. Это не CFM Lipman и не default sampler DiffAb ($T=100$ ancestral). bioRxiv Appendix A Reverse-time SDE

[INTERPRETATION]Gaussian translations RFdiffusion не делают эту страницу default для того инструмента: ориентации шумятся как rotations. Не сравнивать Chroma split-GFP, RFdiffusion-AA DIG FP и DiffAb in silico AAR как один benchmark: generated object, oracle и split разные.

Смежные постановки, которые нельзя смешивать

Подтип A — isotropic Cα DDPM (Genie; родовой Ho на белках)

[PAPER]Genie: cosine variance schedule, $T=1000$. Reverse mean из $\varepsilon_\theta$ по формуле Ho. $\Sigma_\theta=\beta_t$. Frames Frenet–Serret строятся из $x_t$, не входят в $q(\cdot)$. Lin Eqs. 1–3; T=1000; Σ_θ=β_t

Подтип B — коррелированный polymer VP-SDE (Chroma)

[PAPER]Whitening $z=\Sigma^{-1/2}(x-b)$, $\Sigma=RR^\top$ подгоняется offline под статистику полимера (chain + $R_g$), не совместно с $\theta$. VP-SDE в $z$-пространстве индуцирует коррелированный процесс в $x$. Probability-flow ODE — детерминированный encode/sample. Это не isotropic Genie и не IGSO(3). Ingraham bioRxiv Appendix A.1

Подтип C — гибрид Gaussian Cα + Brownian SO(3) при clamped ligand (RFdiffusion-AA)

[PAPER]Preprint: native noising — progressive shrinking + 3D Gaussian noise to the Cα coordinates and Brownian motion on the manifold of rotations. Motifs / ligand coords подаются как context (explicitly conditional FT, не Song guidance). Это не isotropic all-atom protein DDPM и не coords-only страница как default RFdiffusion. Sequence не в diffusion loss. Krishna preprint paragraph RFdiffusionAA / Fig. 4A

Подтип D — Cα Gaussian как канал joint DPM (DiffAb; не coords-only)

[CODE]В FullDPM позиция нормируется на 10 Å; ε позиции предсказывается в локальном кадре и ротируется в world (apply_rotation_to_vector). Параллельно — SO(3) и discrete types. Каноническая математика — joint sequence–structure diffusion. Здесь только факт: есть Cartesian Gaussian канал. dpm_full.py EpsilonNet; codesign_single.yml T=100, position scale 10 Å; commit c3e29666

4. Представление данных

[PAPER]Узлы isotropic subtype: residues как точки Cα. Genie $x\in\mathbb{R}^{N\times 3}$. DiffAb generate-mask: $p\in\mathbb{R}^{L\times 3}$ плюс context antigen/framework coords (внешний PDB). Размерности hidden Genie (кроме 4.1M params) в HTML Table 1 не как layer widths — NR сверх сказанного. Lin §2.1; Table 1 4.1M

[PAPER]Рёбра/pairs: Genie pair feature network из single rep + FS frames (Fig. 7: $r$ residues, $c_s$, $c_p$, relpos, pdist). Конкретные $c_s,c_p$ в прочитанном HTML как числа слоёв — NR (рисунок есть, таблица ширин не транскрибировалась). Lin Fig. 7 caption; numeric c_s/c_p NR

[PAPER]Chroma: backbone coords (единицы nm в regularized loss); polymer $\Sigma$; random graph с long-range edges (Barnes–Hut-like / sub-quadratic), не полный $N\times N$ pair track как у AF2. Hidden widths — Nature SI Tables 2–3, NR. Nature sub-quadratic; bioRxiv random graph; SI Tables 2–3 inaccessible

[PAPER]Time embedding: Genie — sinusoidal encoding шага $t$ в denoiser. DiffAb CODE: $t_{\mathrm{embed}}=(\beta,\sin\beta,\cos\beta)$ к residue features. Chroma — continuous $t\in(0,1)$ в SDE. Не выдумывать иной dim. Lin §2.2; DiffAb dpm_full.py (prior audit); Chroma Appendix A t∈(0,1)

[PAPER]Conditioner tensors Chroma: symmetry tessellation градиента; substructure RMSD; volumetric shape; class logits CATH/PFAM; language captions (ProCap). Это входы guidance, не labels ELISA. Файлы: PDB numbering / contig — у RFdiffusion-AA (contigmap в DOC; точный синтаксис README NR this pass). Ingraham Nature Fig. 3; ProCap bioRxiv appendix

[PAPER]RFdiffusion-AA / RFAA predictor (не путать): atom nodes без relative position encoding (permutation-invariant small-molecule graph); residue frames N–Cα–C; ligand tokens from chemical graph. Это описание RFAA 3D track; generative RFdiffusion-AA инициализируется теми же весами. Точные tensor shapes SI — NR. Krishna preprint RFAA coordinate updates paragraph

[PAPER]Sequence tokens: отсутствуют в Genie diffusion state; Chroma design network после backbone (GNN/CRF lineage); DiffAb discrete 20 AA (+ padding 25 types в config); RFdiffusion-AA не диффундирует AA. Library CSV / DMS — нет в классе как вход generator. Ingraham Nature design protocol; Krishna LigandMPNN after

[INTERPRETATION]Аугментации, меняющие геометрию: изотропный DDPM сам по себе ломает bond lengths; Chroma correlated noise сохраняет polymer-scale корреляции, не secondary-structure labels. Global rotation: если сеть не SE(3)-equivariant, нужна augmentation (Genie/Chroma заявляют equivariant layers). Перестановка residue index ломает chain (кроме permutation-invariant atom set лиганда). Crop/size limits RFdiffusion-AA — NR без README audit.

5. Физическое представление

[INTERPRETATION]Математический $x_i\in\mathbb{R}^3$ соответствует Cα или backbone атому в лабораторной системе. Это не траектория MD-фолдинга: $x_t$ — точка noising process, не физическое время. Embedding denoiser ≠ энергия.

[PAPER]SE(3): класс approx / architecture-dependent. Изотропный Gaussian prior на абсолютных xyz не инвариантен к глобальному сдвигу/повороту без centering или equivariant denoiser. Genie: SE(3)-equivariant denoiser на FS frames, sensitive to reflections (в отличие от EGNN ProtDiff, который даёт left-handed helices — Lin §1). Chroma: equivariant reconstruction из inter-residue geometries (Nature). DiffAb: local-frame ε, world rotation (Prop. 1 на joint-странице). Lin §1 EGNN chirality; Nature equivariant layers

[PAPER]Перестановка residues ломает полимерный порядок и pair/relpos. Concatenation цепей: Chroma семплирует complexes; symmetry conditioner tessellates subunit. Глобальный поворот входа должен поворачивать выходной vector field, если denoiser equivariant; иначе distribution shift. Ingraham Nature Fig. 3a symmetry

[PAPER]Side chains: не в diffusion state Genie. Chroma — design network после $x$ (sequence + side-chain heads в постановке paper). RFdiffusion-AA — pack/LigandMPNN + FastRelax post-hoc (DIG protocol). DiffAb — backbone CDR + type; full-atom pack не обязателен в DPM. Nature design network; Krishna LigandMPNN + FastRelax

[PAPER]RFAA predictor двигает heavy-atom coords независимыми translational updates (нет residue-relative encoding на атомах лиганда). Это folding/docking head, не generative reverse SDE. Не сливать две головы одной статьи. Krishna preprint RFAA 3D track

[INTERPRETATION]Assay label $y_{\mathrm{exp}}$ (Kd, ELISA) не является компонентом $x$. Conditioner $y$ Chroma — class/shape/symmetry, не measured affinity.

[PAPER]Nature: icosahedral пример — 60 subunits и 60 000 total residues (>240 000 atoms в том же абзаце). BioRxiv того же примера пишет 96 000 residues — не сливать preprint и journal silently; для каталога цитировать journal 60 000. Nature Fig. 3a caption 60,000 residues; bioRxiv 96,000

[PAPER]Физический объект wet-lab Chroma — экспрессируемый белок (split-GFP, CD, DSC, кристалл), не «диффузионная траектория». Физический объект RFdiffusion-AA DIG — белок, связывающий digoxigenin (yeast FACS + FP). Это кампании конкретных papers, не свойство любого coordinate DPM. Nature Fig. 5; Krishna Fig. 5

6. Физико-химический смысл

[PAPER]Модель не «считает $\Delta G$», пока нет явного energy head. Chroma likelihood — density модели, слабо связанный с экспрессией. GALigandDock — внешний Rosetta evaluator. Nature likelihood vs expression; Krishna GALigandDock as score

7. Что обучается

[PAPER]Параметры $\theta$ — веса denoiser геометрии. Frozen vs trained: RFdiffusion-AA инициализируется весами RFAA predictor и fine-tune на denoising; RFAA folding head в предикторе — другая задача. Genie — from scratch (Lin: vs RFdiffusion ~59.8M pretrained RF, Genie 4.1M). Lin Table 1 / text 59.8M vs 4.1M; Krishna FT from RFAA weights

[PAPER]Chroma $\theta$: denoiser $x_\theta(x_t,t)$. $R$ ковариации fit offline, не в том же градиентном шаге. Design network — отдельные sequence/side-chain головы (Ingraham 2019 / ProteinMPNN lineage в постановке Nature), не diffusion ELBO. bioRxiv A.2 R offline; Nature design network after backbone

[PAPER]Generic loss isotropic subtype — $\varepsilon$-MSE (Genie). Chroma — weighted ELBO в $z$ плюс regularizer в $x$. RFdiffusion-AA — DDPM denoising protein structures given biomolecular context (точная смесь FAPE vs $x_0$-MSE в Science Methods — NR). Lin loss; bioRxiv L_reg; Krishna «denoising diffusion probabilistic model»

[INTERPRETATION]Нет negative / non-binder / contrastive / affinity labels в diffusion loss прочитанных papers. Negative examples — зашумлённые natives, не docking decoys как class labels.

[PAPER]Classifier $p(y\mid x)$ Chroma, если обучается (ProClass/ProCap), — отдельный модуль guidance, не Kd. Его градиент добавляется на inference. Nature programmable; bioRxiv ProCap gradient ×100 anecdote

[PAPER]Fine-tune vs pretrain: Genie-SCOPe vs Genie-SwissProt — разные корпуса, та же 4.1M архитектура. RFdiffusion-AA: pretrain RFAA on PDB assemblies + CSD small molecules, затем FT denoising на protein–small molecule / motif. Chroma train: PDB queried 20 March 2022, UniProt 2022_01, PFAM 35 (Nature Data). Nature Data paragraph; Krishna RFAA training set counts; Lin SCOPe/SwissProt

[PAPER]RFAA predictor train (для контраста, не этот класс): 121 800 protein–small molecule structures / 5 662 clusters (30% seq id), плюс metals и covalent mods — это predictor corpus, не обязательный split generator. Krishna preprint clustering paragraph

[INTERPRETATION]Не переносить sequence CE ProteinMPNN внутрь «что обучается coordinate diffusion». Если пользователь запускает LigandMPNN — это другой architecture_id / tool.

8. Прямой проход и information flow

[INTERPRETATION]Порядок класса: (1) старт — isotropic noise, polymer prior $x=Rz$, или Gaussian frames around ligand; (2) denoiser (GNN / IPA / RFAA stack) видит $x_t$ и time; (3) предсказание $\varepsilon$ или $x_0$; (4) один шаг reverse; (5) clamp motif/ligand; (6) optional classifier guidance / low-T; (7) sequence module если есть — отдельно; (8) evaluator AF2 / crystallography / binding assay.

[PAPER]Sequence vs geometry: у Genie sequence не появляется. У Chroma geometry first, затем design GNN/CRF. У DiffAb sequence logits на каждом шаге joint DPM. У RFdiffusion-AA sequence после LigandMPNN. Не прятать IF/packing/AF/docking внутрь «одной сети», если paper разделяет модули. Nature three-step protocol; Krishna LigandMPNN after; Luo joint

[PAPER]Score Chroma conditioner — $\nabla_x\log p(y\mid x)$, не experimental. GALigandDock и AF2 pLDDT стоят после генерации как фильтры (RFdiffusion-AA in silico pipeline). Krishna in silico paragraph

[PAPER]RFAA predictor forward (recycles, FAPE) не есть forward generative RFdiffusion-AA, хотя веса разделяются инициализацией. Krishna: DDPM initialized with RFAA weights

[PAPER]Chroma experimental protocol намеренно не фильтровал designs structure-prediction / energetic calculations перед wet-lab (Nature). Это выбор кампании, не обязательное свойство класса. Nature: deliberately did not filter by structure prediction

[PAPER]Low-T Chroma: hybrid Langevin + reverse SDE (bioRxiv Appendix B). Без модификации авторы описывают unstructured high-likelihood mass. Это information flow sampling, не изменение architecture. bioRxiv low-temperature; unstructured until modification

[CODE]DiffAb: ResidueEmbedding + PairEmbedding + FullDPM; generate_flag маска; antigen coords в context. HDOCK/PyRosetta в README — evaluator/optional, не EpsilonNet. diffab models; prior tool analysis

[INTERPRETATION]Experiment (split-GFP, FP, UV-Vis, crystallography) лежит вне mermaid generator. Не рисовать Kd внутри denoiser.

flowchart TD
  START["Старт: N(0,I) Cα / polymer x=Rz / Gaussian cloud around ligand"] --> DEN["Denoiser GNN / IPA / RFAA stack"]
  DEN --> PRED["ε или x0 на coords"]
  PRED --> STEP["Reverse SDE / ODE / DDPM step"]
  STEP --> CLAMP["Clamp motif / antigen / ligand Cartesian"]
  CLAMP --> GUID["Optional: classifier guidance / low-T / symmetry"]
  GUID --> LOOP{"t > 0?"}
  LOOP -->|да| DEN
  LOOP -->|нет| SEQ["Sequence: CRF / LigandMPNN / joint type head / отсутствует"]
  SEQ --> PACK["Post-hoc pack / FastRelax — не generator"]
  PACK --> EVAL["Evaluator: AF2 pLDDT scRMSD / GALigandDock — не generator"]
  EVAL --> EXP["Experiment: split-GFP / FP / UV-Vis / crystal — не сеть"]
  subgraph gen ["Generator"]
    START
    DEN
    PRED
    STEP
    CLAMP
    GUID
  end
  subgraph ev ["Evaluator / design stage"]
    SEQ
    PACK
    EVAL
  end
  subgraph wet ["Wet-lab"]
    EXP
  end

9. Training procedure

[INTERPRETATION]Единого корпуса класса нет. Split, которого нет в прочитанном тексте, не выводится из README.

[PAPER]Chroma: PDB на 20 March 2022, UniProt 2022_01, PFAM 35; train/test/validation PDB IDs на Zenodo 10.5281/zenodo.8285077. Фильтры resolution/redundancy в Nature HTML абзаце Data не детализированы — NR (SI). Nature Data availability; Zenodo 8285077

[PAPER]Genie: domains; сравнение Genie-SCOPe vs SwissProt в Table 1 (designability scRMSD / pLDDT и т.д.). Точный SCOPe split listing в прочитанном HTML не копировался построчно — NR сверх Table 1 metrics. Lin Table 1; split files NR

[PAPER]RFAA predictor clustering: 30% sequence identity; counts 121 800 / 5 662 clusters protein–small molecule (preprint). RFdiffusion-AA FT uses protein–small molecule dataset + motif conditioning. Leakage: preprint Fig. S7 TM to training binders with Tanimoto>0.5 — авторы утверждают, что designs не memorized PDB того же лиганда; точные TM пороги DIG в caption Fig. 5 (purple/blue text) — читать figure, числа nearest TM в HTML как «top 0.59» в старом research YAML не подтверждались этим dump → nearest TM DIG NR unless figure OCR. Krishna clustering; Fig. S7 novelty; DIG nearest TM numeric NR this pass

[PAPER]Time-sampling: Genie $t$ uniform on $\{1..T\}$. Chroma $t\sim\mathrm{Unif}(0,1)$ в ELBO. Self-conditioning / teacher forcing — NR для Chroma/Genie в прочитанных methods. Lin training step; bioRxiv L_x expectation

[PAPER]Batching / GPU train Chroma denoiser: NR (не путать с V100 inference ≥3000 residues). BioRxiv упоминает V100 + Adam для ProCap caption model (lr $5\times10^{-5}$, early stop) — это не обязательно backbone diffusion trainer. bioRxiv ProCap training V100; backbone trainer NR

[PAPER]Симуляция vs wet-lab. Genie Table 1 — in silico designability. RFdiffusion-AA Fig. 4 — GALigandDock + AF2 self-consistency (in silico). Chroma Fig. 5 и RFdiffusion-AA Fig. 5 — prospective expression/binding/crystals. Не смешивать. Lin Table 1; Krishna Fig. 4 vs Fig. 5; Nature Fig. 5

NRAblation семи архитектур Chroma — SI Fig. 22 / Appendix L, не page-read. Авторы в Nature заявляют gain в likelihood и in silico refolding без транскрипции таблицы сюда. Nature mentions SI ablation; numbers NR

10. Inference and generation

[PAPER]Старт Genie: $x_T\sim\mathcal{N}(0,I)$ на каждый Cα; ancestral reverse $T=1000$; на $t=1$ без шума ($\mu_\theta$ only). Lin Eq. reverse; T=1000

[PAPER]Старт Chroma: sample from polymer Gaussian prior (correlated), затем reverse SDE или probability-flow ODE; conditioner градиенты каждый шаг; low-T schedule. Nature in-text: ≥3000 residues на V100 за несколько minutes (commodity GPU claim). Nature last paragraph V100; bioRxiv same

[PAPER]Старт RFdiffusion-AA: random Gaussian residue distributions surrounding the small molecule (preprint). Число шагов $T$ в preprint HTML как 100/200 не найдено — README tool NR this pass, не выводить из чужого research YAML. preprint: random gaussian residue distributions; T inference NR

[CODE]DiffAb: $T=100$ в train/test config (CODE); position /10 Å. generate_flag на CDR. Не beam search language model. configs/train/codesign_single.yml T=100

[PAPER]Post-hoc pack / FastRelax / clash filter / AF2 / likelihood rerank — evaluator или design stage, не reverse kernel. Chroma wet-lab protocol: low-T backbone → design network → select by sequence/structure likelihood (не AF2 filter). Nature experimental protocol three steps

[INTERPRETATION]Чего в классе нет как стандарт: beam search по AA; AF2 recycle внутри denoiser Genie; assay-in-the-loop; UCB. RFdiffusion-AA in silico использует AF2 как self-consistency filter — это pipeline paper, не обязательный математический шаг DDPM.

[INTERPRETATION]Stopping: фиксированный $T$ или $t\to 0$. Ranking oracles: scRMSD, pLDDT, TM, Chroma likelihood, GALigandDock — пока нет assay, это не Kd.

NRBoltzGen inference — NR (methods unread). Не подставлять Chroma ODE как BoltzGen.

11. Conditioning

[PAPER]Зажимается геометрия: motif / partial backbone (Chroma infill DHFR 1DRF; VHH CDR cut — computational). Sequence не зажимается в Genie (её нет). DiffAb: framework + antigen coords, CDR под mask_generate. Nature Fig. 3b DHFR and VHH; DiffAb generate_flag

[PAPER]RFdiffusion-AA: ligand/cofactor Cartesian + optional protein motif residues. Explicitly conditional training, не classifier-free guidance в прочитанном абзаце (авторы противопоставляют guidance-моделям). Krishna: explicitly conditional vs guidance (43)(44)

[PAPER]Chroma $y$: symmetry groups $C_n,D_n,T,O,I$; volumetric shapes; CATH class/topology classifiers; natural-language captions. Classifier-free guidance как отдельный алгоритм Ho–Salimans — авторы bioRxiv обсуждают и отвергают как недостаточный для backbone quality, заменяя low-T SDE. Не приписывать CFG как default Chroma без SI. bioRxiv: classifier guidance insufficient; low-T instead; Nature Fig. 3

[INTERPRETATION]Чего нет: ELISA labels в conditioner; epitope tensor RFantibody-style как обязательный вход Chroma; measured_var active learning; UCB. Не приписывать hotspot residue embedding, если paper говорит только ligand graph / contig.

NRContigmap RFdiffusion-AA — внешний файл спецификации длины/мотива; точный DSL NR без DOC audit.

[PAPER]Symmetry conditioner Chroma tessellates asymmetric unit в energy/score — это геометрический constraint, не экспериментальный oligomer assay. Nature Fig. 3a

[PAPER]Language captions: bioRxiv ProCap масштабирует градиенты ×100 относительно prior, иначе sample ≈ unconditional. Это tool-specific heuristic caption model, не Kd. bioRxiv ProCap gradient factor 100

NRDiffAb не кондиционируется на library $\mathcal{X}$ mutants. BoltzGen design-specification language — pointer catalog YAML, methods NR.

12. Вычислительная сложность

[INTERPRETATION]Драйверы класса: $N$ residues (или атомов), $T$ шагов / NFE, плотность графа (полный pair $O(N^2)$ vs Chroma random long-range $O(N)$ или $O(N\log N)$), число траекторий, post-hoc AF2/MPNN, assay latency. All-atom дороже Cα при том же $N$, если state включает атомы — у RFAA predictor atom track; generative AA protein all-atom DDPM как default не доказан в прочитанных methods RFdiffusion-AA.

[PAPER]Chroma Nature: previous structure generators typically $O(N^2)$ или $O(N^3)$; Chroma sub-quadratic, что авторы связывают с возможностью icosahedral 60 000 residues. Это заявление paper про scaling architecture, не независимо измеренный wall-clock каталога. Nature intro O(N^2)/O(N^3) vs sub-quadratic; Fig. 3a 60k

[PAPER]«Дешевле diffusion» vs frame models — не писать без NFE comparison в paper. Genie vs RFdiffusion: Lin сравнивает число параметров 4.1M vs 59.8M и in silico metrics, не wall-clock GPU каталога. Не обобщать как «Genie быстрее RFdiffusion на антителах». Lin parameter count paragraph

[PAPER]V100 «few minutes» для ≥3000 residues — Nature/bioRxiv claim для Chroma. Не переносить на DiffAb T=100 или BoltzGen. GPU train times denoiser — NR. Nature V100 few minutes

[PAPER]RFdiffusion-AA in silico: 100 unfiltered designs для diversity TM clustering (Fig. S6) — это объём анализа diversity, не cost class. 4 416 DIG clones — экспериментальный масштаб кампании, не NFE. Krishna Fig. S6 100 designs; DIG 4416

[INTERPRETATION]Wet-lab latency доминирует claims of function. Complexity generator ≠ complexity ITC.

13. Преимущества

[INTERPRETATION]Прямой sampler $p(x)$ в $\mathbb{R}^3$ делает естественными coordinate clamps (motif, ligand, shape): ограничение лежит в том же пространстве, что и state. Это следует из постановки, не из маркетинга «AI designs proteins».

[PAPER]Polymer $\Sigma$ Chroma снижает нагрузку выучить chain connectivity с нуля (механизм: correlated noise matches polymer distance statistics). Sub-quadratic graph позволяет крупные комплексы в заявлении авторов. Nature Fig. 1a polymer; sub-quadratic

[PAPER]Genie: dual point-cloud forward + FS/IPA reverse даёт Gaussian DDPM без noising rotation matrices, сохраняя angular reasoning. In silico Table 1 — не wet-lab и не antibody CDR. Lin §1 contribution; Table 1 in silico

[PAPER]Chroma Nature wet-lab (эта кампания, не класс целиком): 310 proteins generated for expression; 172 unconditional 100–450 aa, все выше split-GFP negative control (human β3 adrenergic receptor); 40/42 (95%) semantic CATH set выше control; кристаллы UNC_079 PDB 8TNM RMSD 1.1 Å и UNC_239 8TNO RMSD 1.0 Å; conservative success ~3%, если считать только individually purified. Не обобщать на mAb affinity. Nature Fig. 5; 3% conservative; 8TNM/8TNO

[PAPER]RFdiffusion-AA preprint wet-lab (не Science SI): DIG — 4 416 designs yeast FACS; FP $K_d=10$ nM (Fig. 5 caption). Heme: 168 designs selected by AF2/pLDDT/RMSD → 135 expressed E. coli → 96 UV/Vis consistent with CYS-bound heme. Это не antibody campaign и не GALigandDock. Krishna preprint DIG 4416; Fig. 5 Kd=10nM; heme 168/135/96

[PAPER]Это не гарантия стабильности, аффинности, экспрессии для нового кондиционера. Likelihood Chroma не переносится как predictor успеха на второй length set. Internal score ≠ assay. Nature likelihood weak / fails on second set

14. Ограничения

[INTERPRETATION]Математика: isotropic Gaussian ломает локальную стереохимию; misspecification $\Sigma$ даёт неверный polymer prior; ELBO/likelihood ≠ experimental $\Delta G$; гибрид RFdiffusion-AA не равен coords-only DDPM, формула Brownian в SI unread.

[INTERPRETATION]Представление: нет side chains в generator state у Genie/RFdiffusion-AA; ligand pose зафиксирован; DiffAb Cα+frame+type — не эта страница как канон; BoltzGen object NR.

[INTERPRETATION]Физика/химия: нет явного solvent, протонирования, гликанов, H-bond energy head. Conditioner «shape» не гидродинамика.

[PAPER]Данные/bias: PDB (Chroma cutoff 20 Mar 2022); часто встречающиеся лиганды (FAD, SAM) дают менее diverse binders в Fig. S6 preprint — bias familiar pockets. Language conditioner может не быть semantic. Krishna Fig. S6 FAD/SAM vs IAI/OQO diversity

[INTERPRETATION]Обобщение: нет prospective mAb $K_d$ в разобранных Chroma/Genie papers; VHH CDR infill — figure. RFdiffusion-AA — small-molecule/heme/bilin, не IgG. Не переносить DIG FP на CDR design.

[MATRIX]Deployment: Chroma weights gated (каталог: API key); RFdiffusion-AA environment/container; BoltzGen preprint. Код Chroma не line-audited. chroma.yaml gated weights

15. Failure modes

[INTERPRETATION]Ниже — конкретные ошибки пользователя и модели, не общие «может не сработать».

• Считать RFdiffusion coords-only generator: канон — frame diffusion; Gaussian translations ≠ эта страница как default.
• Считать DiffAb или BoltzGen coords-only: joint type+geometry; BoltzGen methods unread.
• Копировать IGSO(3) / Lipman CFM / UCB / ProGen NLL как уравнение этого класса.
• Принять Chroma likelihood, AF2 pLDDT, scRMSD, GALigandDock ΔG, conditioner energy за experimental Kd / ELISA.
• Запустить isotropic Cα DDPM без equivariance/centering и интерпретировать абсолютные xyz как физический fold (exploded bonds, broken SE(3)).
• Неверный ligand conformer / PDB numbering у RFdiffusion-AA → карман под неправильную химию (clamp analogue).
• Считать unconditional Chroma sample «antibody–antigen-like» (Nature Fig. 2a, TM 0.46/0.43 к antigen-like chains) de novo antibody design.
• VHH CDR infill Chroma (Fig. 3b) принять за wet-lab antibody campaign.
• Игнорировать length–solubility anti-correlation split-GFP (Nature Supplementary Fig. 34) и ждать равного успеха 100 vs 450 aa.
• Смешать RFAA predictor FAPE с RFdiffusion-AA generator; ждать sequence из diffusion head.
• Truncation sampler / слишком мало T на isotropic DDPM → unstructured cloud; Chroma без low-T — overdispersed unstructured (bioRxiv).
• Library misspecification: ждать epitope-specific mAb от ligand-conditioned RFdiffusion-AA.
• Сравнивать Genie Table 1, Chroma split-GFP и DIG FP как один benchmark.

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Таблица — все catalog tools с architecture_id: coordinate-diffusion. Непрочитанный tool: NR в tool-specific, без выдуманных уравнений. Успех кампаний не ставить в одну колонку.

Catalog reverse index

Литература вне карточек tools

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо: de novo backbone и workflow de-novo-backbone-then-mpnn (RFdiffusion-AA + LigandMPNN; Chroma своим design net). Full 3D. Motif scaffolding clamp. Functional site / ligand у RFdiffusion-AA. Joint multimodal для Chroma как staged backbone+sequence, не как DiffAb joint DPM.

[INTERPRETATION]Частично: target-conditioned binder — да для small-molecule RFdiffusion-AA и programmable Chroma, нет как замена RFantibody epitope-conditioned antibody. Joint CDR — DiffAb, но канон joint-страница; workflow cdr-codesign-diffab.

[INTERPRETATION]Нельзя решать этим классом: cdr-sequence-generation без 3D state (для sequence-only — protein language models / PALM-H3). Few-shot active learning / ELISA loop — active learning, не DDPM. Humanization. Codon / CHO / secretion. Zero-shot mutation scoring как ESM-1v Δℓ.

[INTERPRETATION]Вместо coords-only для antibody CDR co-design — joint sequence–structure diffusion. Для de novo IgG backbone+IF — frame diffusion + inverse folding. Для affinity maturation с замерами — assay-loop, не Chroma likelihood.

NRUniversal all-atom binder / BoltzGen: не утверждать, что workflow = этот класс, пока methods unread.

18. Методологические источники

[PAPER]Прочитаны (full HTML methods/results, не abstract-only): Chroma Nature journal HTML (эксперимент, Data); Chroma bioRxiv Appendix A–B (SDE, ELBO, low-T; SI C–G, L не page-read); Genie arXiv 2301.12485 HTML §§2–4 и Table 1; RFAA/RFdiffusion-AA bioRxiv 2023.10.09.561603 HTML (predictor vs generator, DIG/heme); DiffAb dpm_full.py @c3e29666 (ранее). Ho 2020 / Song 2021 — foundational pointers, не белковый close-read beyond citations Chroma.

NRPointer-only / unread: Nature Chroma SI tables; Science 10.1126/science.adl2528 Methods (ITC и journal-only heme crystal RMSD не брать из чужих заметок); RFdiffusion Nature Methods; BoltzGen methods; chroma GitHub; FoldingDiff torsion paper; Protein-Generator (другой architecture_id).

[INTERPRETATION]Preprint vs journal: Chroma icosahedral residue count 96k (bioRxiv) vs 60k (Nature) — цитировать Nature. DIG affinity: preprint FP 10 nM; Science ITC, если появится в SI, не подставлять из памяти. Не раздувать библиографию всеми protein diffusion 2022–2026.

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога

Подтипы класса

• Cα diffusion
• All-atom diffusion