Graph neural networks

Графовые нейронные сети (GNN). Established English term: Graph neural networks.

1. Область определения

[INTERPRETATION]Роль в пайплайне — geometric inductive bias / message-passing density model: узлы (residues или atoms) обмениваются сообщениями по sparse рёбрам (kNN, radius, bonds, ligand nearest atoms). Generator появляется только когда к MPNN добавлен decode head: AR sequence (ProteinMPNN / LigandMPNN), iterative full-atom update + Kabsch (dyMEAN), или denoiser/design-net внутри другого generative process (Chroma). Сама семья слоёв не задаёт assay loop и не выбирает mutants по UCB.

[PAPER]Generated или scored state зависит от подтипа. ProteinMPNN: дискретные AA tokens при зафиксированном backbone $x$. LigandMPNN: то же плюс отдельная сеть $\chi$-углов при фиксированных backbone и ligand coords. dyMEAN: типы paratope и full-atom координаты всего antibody, затем docked pose. Chroma GNN: обновление noisy backbone coords (denoiser) и, отдельно, sequence/side chains (design network) — канон семпла coords принадлежит coordinate diffusion. Dauparas Science Fig. 1; LigandMPNN Nat. Methods Fig. 1; Kong §3 task; Ingraham Nature Fig. 1

[MATRIX]Задачи каталога, которые класс реально закрывает как слой: inverse folding (ProteinMPNN, LigandMPNN); functional-site-design при заданном ligand/NA/metal pose (LigandMPNN); joint CDR sequence–structure design (dyMEAN). De novo topology из шума — не MPNN-IF; у Chroma это diffusion, не «GNN generates fold from empty graph». seed applicable_task_ids; reverse index

[INTERPRETATION]Это не страница задачи inverse folding: $p(s\mid x)$ можно реализовать GVP-Transformer, ESM-IF1, AntiFold, ProteinMPNN. Класс GNN — про как кодируется локальный граф, не про постановку CPD.

[PAPER]Это не geometric transformers. ESM-IF1 / AntiFold: GVP-GNN encoder затем Transformer на invariant tokens. Нельзя называть ESM-IF1 «просто GNN» и нельзя копировать Hsu $p(Y\mid X)$ GVP-Transformer на ProteinMPNN. Hsu/AntiFold на соседней странице; extra_constraints

[PAPER]Это не SE(3)-equivariant models как класс. ProteinMPNN оперирует invariant distances (N/Cα/C/O/virtual Cβ) — не vector channels GVP и не IPA. dyMEAN — E(3)-equivariant multi-channel $X_i$; Chroma denoiser — equivariant reconstruction из inter-residue geometries (Nature). Смешивать четыре статуса в фразу «GNN equivariant» нельзя. Dauparas edge features; Kong Theorem 4.1; Ingraham Nature equivariant layers

[PAPER]Это не joint sequence–structure generation и не joint seq–struct diffusion. dyMEAN co-design'ит paratope sequence и coords итеративно, но train target — CE + Huber coords/bonds/dock, не DiffAb KL-on-amino-acids. ProteinMPNN не семплирует backbone. Chroma jointness = diffusion backbone плюс design GNN после, не один MPNN-IF. Kong losses §4.4; Ingraham Nature design network after backbone

[INTERPRETATION]Это не coordinate diffusion и не frame diffusion. VP-SDE / DDPM / SE(3) score — train target соседних классов. GNN может параметризовать denoiser (Chroma), но уравнение noising не принадлежит этой странице.

[MATRIX]Catalog tools с architecture_id: graph-neural-networks: ProteinMPNN, LigandMPNN, dyMEAN, Chroma. Часто путают с ESM-IF1 / AntiFold (geometric-transformers), с RFdiffusion (frame diffusion; MPNN только post-hoc sequence), с DiffAb (joint diffusion). site/src/mappings.py

[MATRIX]RFantibody и workflow de-novo-backbone-then-mpnn используют ProteinMPNN как sequence stage, но architecture_ids RFantibody не включают этот класс: генератор fold — diffusion. Не переносить wet-lab RFantibody на «успех GNN-класса». workflow architecture_ids; RFantibody tool ids

2. Интуитивный принцип

[PAPER]Аминокислота (или атом) «смотрит» на непосредственных соседей по графу. Несколько слоёв расширяют рецептивное поле примерно как глубина × степень, но не дают dense $N\times N$ pair memory AlphaFold. Dauparas: native identity в основном определяется immediate environment — поэтому sparse graph достаточен для sequence design, в отличие от structure prediction, где нужны дальние контакты. Dauparas Science architecture rationale (immediate environment)

[PAPER]При inference меняется разное. ProteinMPNN/LigandMPNN: фиксирован $x$ (и ligand $Y$); семплируются токены $s$ по случайному порядку узлов; backbone не двигается. dyMEAN: обновляются и $h_i$, и $X_i$ на $T$ итерациях AME, затем rigid docking Kabsch. Chroma: noisy $x_t\to\hat x_0$ через GNN denoiser (это шаг diffusion); sequence появляется только в design network на уже выбранном backbone. Dauparas Fig. 1; Kong Eqs. 14–19; Ingraham Nature Fig. 1a–b

[PAPER]Главный эмпирический рычаг IF-подтипа — шум на входных coords при train и temperature при decode. ProteinMPNN Table 1: 0.02 Å Gaussian в ablation vs released checkpoints v_48_002/010/020/030; default inference v_48_020 (0.20 Å). Temperature default 0.1 в run script. LigandMPNN train noise 0.1 Å; recovery падает с ростом шума (как у ProteinMPNN). Dauparas Table 1 vs training/README.md; LigandMPNN Methods noise 0.1 Å; CODE protein_mpnn_run.py --sampling_temp

[PAPER]Рычаг LigandMPNN — атомарный контекст $M$ ближайших ligand atoms (лучшее $M=25$ по Supplementary Fig. 1a, панель в SI не перерисована). Без ligand atoms модель вырождается в ProteinMPNN-like на том же PDB split. LigandMPNN Nat. Methods Fig. 1 caption; Methods 25 closest

[PAPER]Рычаг dyMEAN — shadow paratope (клон paratope у epitope, shared $h$, private $X$) плюс full-atom $c_i$ каналов. Ablation Table 4: без full-atom DockQ 0.343 vs 0.409; без sharing 0.356; $T=3$ лучше $T=2/4$ по docking. Kong §4.2; Table 4

[PAPER]Рычаг Chroma-GNN — random long-range edges (N-body connectivity) вместо полного pair track: sub-quadratic scaling. Это про вычислимость denoiser, не про «GNN лучше diffusion». Low-temperature sampling — модификация diffusion process (Appendix C), не temperature AR MPNN. Ingraham Nature paragraph scalable architecture; Supplementary Appendix C cited in HTML

[PAPER]Предостережение по метрикам. Sequence recovery / AAR / CAAR, LigandMPNN confidence 0–100, $\chi_1$ fraction within 10°, log $p(s\mid x)$, AF2 pLDDT / scRMSD — не experimental affinity / $K_d$ / ELISA / BLI. ProteinMPNN wet-lab (solubility, oligomer SEC, crystal, Grb2 BLI) — отдельные кампании, не тождество likelihood. LigandMPNN «>100 experimental binders» и 100-fold cholic-acid — конкретные design campaigns, не класс-benchmark против dyMEAN DockQ. Dauparas Fig. 3–4; LigandMPNN abstract / Fig. 4; Kong Table 1 vs §5.3

[PAPER]dyMEAN «affinity optimization» подгоняет MLP к предсказанному $\Delta\Delta G$ Shan et al. 2022 (и отдельно FoldX в Appendix K). Авторы сами пишут, что computational energy может плохо коррелировать с экспериментом. Это не SPR и не loss native CE. Kong §5.3; §7 Reliability of Computational Energy Functions

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовая схема слоя. Затем четыре подтипа каталога — разные train target. Не подставлять seed one-liner как уравнение default-инструмента. Не переносить FAPE, diffusion score, UCB, MLM $\Delta\ell$, Hsu GVP-Transformer на эту страницу без дисклеймера.

[INTERPRETATION]Формулы ниже, помеченные tool-specific, не являются уравнениями «GNN по умолчанию» и не являются уравнениями соседнего catalog tool. ProteinMPNN CE $\neq$ dyMEAN Huber. Chroma $\hat x_\theta(x_t,t)$ $\neq$ AR $p(s\mid x)$.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не принадлежат default ни одному catalog tool как «уравнение GNN-класса»: FAPE; DiffAb KL-on-amino-acids; FrameDiff DSM на frames; UCB / few-shot AL; Hsu GVP-Transformer $p(Y\mid X)$; ProteinMPNN seed one-liner без random-order $\pi$; Chroma polymer VP-SDE как якобы MPNN loss.

[PAPER]Gilmer 2017 в этом проходе не читался; родовая схема MPNN помечена INTERPRETATION. Dauparas Table 1 empirically shows encoder edge updates (experiment 2: 49.0% → 50.5% unnoised recovery). LigandMPNN EncLayer HTML Algorithm 7 — конкретная реализация $q_{ij}=[v_i,v_j,e_{ij}]$ + sum over $K$ neighbors / scale $s=30$. Dauparas Table 1 exp. 2; LigandMPNN Algorithm 7

[PAPER]ProteinMPNN — order-agnostic AR, не N→C как Hsu. Не копировать GVP-Transformer уравнения на этот подтип (extra_constraints). Dauparas Science Fig. 1 vs Hsu/AntiFold SI Eq. 1

[PAPER]LigandMPNN sequence loss = тот же CE, что ProteinMPNN; packing — другой decoder (circular normals). Не склеивать в одно уравнение $\chi$ и AA. LigandMPNN packing paragraph; Methods CE

[PAPER]dyMEAN Theorem 4.1 E(3) — свойство AME+Kabsch, не ProteinMPNN. Affinity Table 3 — Shan surrogate, не loss native CE. Kong Theorem 4.1; §5.3

[PAPER]Chroma GNN не делает класс «joint generator»: Nature явно разделяет denoiser graph и design network after backbone. Сравнивать Chroma split-GFP с ProteinMPNN mg/L как один GNN-benchmark нельзя. Ingraham Nature Fig. 1; Fig. 5 protocol

Residue MPNN inverse folding (ProteinMPNN; tool-specific)

[PAPER]Order-agnostic AR на residue graph. Не N→C Transformer. Не GVP. Ссылка: /tools/proteinmpnn.html. Dauparas Science Fig. 1

Atom-context MPNN (LigandMPNN; tool-specific)

[PAPER]Три графа, не один. Sequence decode — тот же random-order AR, что у ProteinMPNN. Packing $\chi$ — отдельная сеть после sequence, mixture of circular normals. Не уравнение ProteinMPNN и не dyMEAN AME. Ссылка: /tools/ligandmpnn.html. Тензор $K$ protein kNN в HTML задан как символ, число — NR. LigandMPNN Fig. 1; Methods Algorithms 10–13

Full-atom E(3) multi-channel GNN (dyMEAN; tool-specific)

[PAPER]Не IF на фиксированном backbone. Не FAPE. Ссылка: /tools/dymean.html. Kong §4

GNN as denoiser / design-net (Chroma; tool-specific — не CE IF)

[PAPER]Train target backbone — correlated reverse diffusion, не ProteinMPNN NLL. GNN только параметризует $\hat x_\theta(x_t,t)$ на random long-range graph и отдельно design network $p(s,\chi\mid x_0)$. Уравнение VP-SDE/ELBO — на coordinate diffusion, не копировать сюда как «GNN loss». Hidden widths — SI Tables 2–3, NR. Ссылка: /tools/chroma.html. Ingraham Nature Fig. 1; paragraph design network

Смежные постановки, которые нельзя смешивать

[INTERPRETATION]Таблица ниже — не бенчмарк инструментов. Generated object, oracle и split разные. ProteinMPNN не имеет se3-equivariant-models id; ESM-IF1 не имеет graph-neural-networks id.

Смежные постановки, которые нельзя смешивать

4. Представление данных

[PAPER]Узлы ProteinMPNN: residues. Рёбра: kNN по Cα (released $k=48$ из checkpoint num_edges; класс __init__ default $k=64$ не используется, если загружен checkpoint). Признаки ребра: 25 расстояний между N/Cα/C/O/virtual Cβ пар $i,j$; same-chain binary; relative sequence index, cap $\pm 32$. Hidden 128; vocab 21; $\approx 1.68$M (Table 1 exp. 4) vs 1.66M в тексте LigandMPNN — округление / retrained split, не выдумывать третье число. Dauparas Fig. 1, Table 1; CODE ProteinMPNN.__init__; protein_mpnn_run.py k_neighbors=checkpoint['num_edges']

[PAPER]LigandMPNN protein graph: те же 25 residue–residue distances. Protein–ligand: каждый residue ↔ $M=25$ ближайших ligand atoms (virtual Cβ–ligand). Per-residue fully connected ligand graph на этих $M$ atoms; node ligand = element one-hot; edges = distances (+ sin/cos ligand в N–Cα–C frame). Encoder: 3 protein MPNN layers dim 128 + 2 protein–ligand blocks; 2.62M параметров. Protein-neighbor $K$ в Algorithm 7 — символ, численное значение NR (не приравнивать молча к 48). LigandMPNN Fig. 1; Methods architecture; Algorithm 7 EncLayer

[PAPER]dyMEAN: вершина = $(h_i\in\mathbb{R}^d, X_i\in\mathbb{R}^{3\times c_i})$. Три графа: epitope $\mathcal{G}_E$, antibody $\mathcal{G}_A$, shadow paratope $\mathcal{G}_S$. kNN по min pairwise atom distance (Eq. 1), $k=9$ (Table 6 k_neighbors). Три global nodes (heavy, light, epitope) + связь heavy–light globals. Channel attribute $d=16$ (Appendix B). Hidden 128, embed 64, n_layers 3. Kong §3 Eq. 1; Appendix F Table 6; Appendix B d=16

[PAPER]Chroma: random graph с long-range connectivity (N-body statistics); не полный pair track AF2. Ширины слоёв / число рёбер на узел — SI Tables 2–3, NR. Design network — «similar graph neural-network architecture» + conditional sequence/side-chain layers (Nature; SI Figs. 7, 8, 15 не транскрибированы). Ingraham Nature architecture paragraph; SI cited, widths NR

[PAPER]Time embedding: у IF MPNN нет diffusion $t$. У Chroma denoiser $t$ входит в $\hat x_\theta(x_t,t)$ — это признак diffusion, не родовой GNN. dyMEAN iteration index $t=1..T$ — progressive full-shot decode, не noising time. Ingraham Fig. 1a; Kong Eq. 14

[INTERPRETATION]Вход сети vs внешний файл. PDB/CIF numbering, IMGT position $r_i$ (dyMEAN embeddings), design JSONL ProteinMPNN, ligand coords из PDB HETATM, contig RFdiffusion — preprocessor. Library CSV / ELISA table — не тензор этого класса. SAbDab summary — фильтр датасета dyMEAN, не слой.

[PAPER]Маски. ProteinMPNN: decode mask / chain encoding / tied positions. LigandMPNN: $Y_m$ ligand atom mask. dyMEAN: paratope [MASK] type; cosine unmask schedule train (90%→0%). Chroma: diffusion conditioner primitives (symmetry, motif, shape) — не MPNN mask, а guidance reverse SDE. CODE protein_mpnn_run.py; LigandMPNN Notation Y_m; Kong Appendix F unmask; Ingraham conditioners

[PAPER]Аугментации, меняющие геометрию. Gaussian noise на backbone (±ligand) при train IF. LigandMPNN: 2–4% protein residues как extra context ligand atoms (recovery почти не растёт, но включает sidechain-as-context inference). dyMEAN: coords normalize to $\mathcal{N}(0,I)$; SI conserved-residue template; affinity task — Gaussian disturbance known complex (Appendix D). Не путать noise с MD. LigandMPNN Methods augmentation; Kong §4.1 normalize; Appendix D

NRРазмерности, которых нет в прочитанном тексте, не выводятся: LigandMPNN protein $K$; Chroma GNN width; ProteinMPNN SI Fig. S1A точные точки k-sweep beyond «saturates 32–48»; dyMEAN $d$ hidden beyond Table 6 128.

5. Физическое представление

[PAPER]Математический state IF-GNN: токены $s$ на backbone, который считается данным в Å. Virtual Cβ — tetrahedral construction из N/Cα/C, не экспериментальный Cβ глицина. Ligand atoms $Y$ — ядра непротеиновых атомов в том же кадре, что и protein (кристалл/модель), не docked-on-the-fly, если пользователь не подставил pose. Dauparas virtual Cβ; LigandMPNN Fig. 1

[PAPER]dyMEAN $X_i$ — Cartesian ядер всех атомов residue. Paratope в paper = CDR-H3 (можно расширить маски). Epitope = 48 residues closest to antibody (Kong following Shan 2022) — это определение датасета, не физический epitope mapping эксперимента. Kong §3; §5 epitope 48

[PAPER]Chroma $x_t$ — noisy backbone coords (polymer-correlated). Промежуточный $x_t$ не MD-траектория фолдинга и не энергия. Design-net sequence — дискретная identity на уже выбранном $x_0$. Ingraham Nature Fig. 1a

[INTERPRETATION]SE(3). ProteinMPNN: invariant features (расстояния, offsets) → sequence invariant к глобальному повороту, если preprocessor не сломан. Перестановка residues ломает chain index / AR order, не «S_N-симметрию белка». Chain concat — конвенция батча, не линкер.

[PAPER]dyMEAN Theorem 4.1: sequence paratope invariant, docked structure equivariant к E(3) epitope (и независимо к инициализации antibody). Обмен epitope↔antibody только через $h$ shadow paratope, не через $X$. Kong Theorem 4.1; §4.3 information exchanging

[PAPER]Chroma: equivariant reconstruction from predicted inter-residue geometries (Nature). Точная группа (SE(3) vs E(3)/reflections) в SI — NR this pass. Не приписывать ProteinMPNN vector equivariance. Ingraham Nature equivariant layers sentence

[PAPER]Side chains. ProteinMPNN: отсутствуют в state (pack post-hoc Rosetta/другой packer = evaluator). LigandMPNN: sequence generator не содержит $\chi$; packing network предсказывает mixture circular normals $\chi_{1..4}$ AR по углам (все $\chi_1$, затем $\chi_2$, …). dyMEAN: side chains в state ($c_i$). Chroma: side chains в design network после backbone, не в diffusion $x_t$ (по постановке Nature). LigandMPNN packing paragraph; Kong full-atom; Ingraham design network

[INTERPRETATION]Masked token / embedding $h_i$ / noisy $x_t$ $\neq$ физическая траектория и $\neq$ $\Delta G$. Predicted Shan $\Delta\Delta G$ dyMEAN — scalar surrogate на графе, не SPR.

NRChirality: invariant-distance MPNN не содержит явного зеркального канала; E(3) dyMEAN включает reflections в группе Theorem 4.1. Проверялся ли каждый checkpoint на mirrored PDB — NR.

6. Физико-химический смысл

[PAPER]Таблица не утверждает, что класс вычисляет энергию. LigandMPNN authors report experimental binders и X-ray — это downstream campaigns, не energy head. LigandMPNN abstract; Kong §7 energy reliability

7. Что обучается

[PAPER]Параметры $\theta$: MPNN encoder/decoder (и edge updates у ProteinMPNN), LigandMPNN extra protein–ligand blocks + отдельный packing $\theta_{\chi}$, dyMEAN AME + $\phi_p,\phi_d$ + Kabsch не обучается (алгоритм), Chroma denoiser $\theta$ и отдельно design-net $\theta_{\mathrm{des}}$. Frozen MSA/PLM нет у ProteinMPNN/LigandMPNN/dyMEAN. Dauparas 3+3 layers; LigandMPNN 3+2; Kong AME; Ingraham two networks

[PAPER]ProteinMPNN ~1.68M (Table 1 exp. 4); LigandMPNN 2.62M vs retrained ProteinMPNN 1.66M на том же PDB. Chroma / dyMEAN total parameter count в прочитанном HTML — NR (не выдумывать). Dauparas Table 1; LigandMPNN parameter sentence

[PAPER]Loss IF: categorical CE native sequence. Negative / non-binder / contrastive / affinity labels нет. Tied logits — decode constraint, не contrastive loss. Dauparas; LigandMPNN Methods CE

[PAPER]LigandMPNN packing: mixture (3 components) circular normal на $\chi_{1..4}$; log-probability scores. Это не CE sequence. chi3/chi4 struggle — HTML. LigandMPNN packing paragraph

[PAPER]dyMEAN: $\mathcal{L}_{\mathrm{seq}}+\mathcal{L}_{\mathrm{struct}}+\mathcal{L}_{\mathrm{dock}}$. Нет assay labels. Affinity mode: extra MLP $\hat f_\theta$ fit к Shan predictor на generated complexes, затем gradient search на init $Z$ (Appendix D Eq. 4) — другой objective, surrogate не SPR. Kong §4.4; Appendix D

[PAPER]Chroma denoiser: diffusion ELBO / score — не эта страница. Design network: sequence + side-chain heads, lineage Ingraham 2019 / ProteinMPNN citations Nature, не тот же checkpoint что dauparas/ProteinMPNN. Ingraham Nature design network sentence; refs 15, 16, 32

[PAPER]Fine-tune vs pretrain. ProteinMPNN: CATH Table 1 vs production assemblies (25 361 clusters). LigandMPNN: train from PDB biounits 16 Dec 2022, не «FT ProteinMPNN weights» в прочитанном HTML (architecture generalization; retrained ProteinMPNN baseline). dyMEAN: train on SAbDab Nov 2022; cosine unmask. Antibody-specific FT ProteinMPNN в этом классе нет как catalog default (AntiFold — другой architecture_id). Dauparas training corpora; LigandMPNN dataset; Kong §5.1 split

[PAPER]Chroma semantic conditioners (CATH, captions) — отдельные classifier/caption nets, invertible как guidance. Не путать с GNN loss IF. Ingraham Fig. 4; Appendices S–T cited

[PAPER]Negative binders в loss: нет ни у одного из четырёх catalog tools как train target этого класса.

8. Прямой проход и information flow

[PAPER]Порядок IF: coords → graph build → encoder MPNN (node+edge) → decoder AR по $\pi$ → AA logits → sample. Sequence появляется в decoder, не в encoder (encoder не видит unknown design tokens как GT; teacher forcing на уже декодированных). Geometry backbone не обновляется. Dauparas Fig. 1; CODE EncLayer / DecLayer in utils (ProteinMPNN); LigandMPNN Algorithms 10–13

[PAPER]LigandMPNN вставляет protein–ligand encoder после protein encoder, до sequence decoder. Packing net: другой forward после фиксации $S$ — не прятать внутрь «одной сети», если веса packing отдельные (HTML: «also trained a sidechain packing neural network»). LigandMPNN Fig. 1; packing paragraph

[PAPER]dyMEAN: SI init $h,X$ → attach shadow paratope → alternate AME on $\mathcal{G}_A$ and $\mathcal{G}_E\cup\mathcal{G}_S$ copying $h$ (L layers) → $T$ progressive iterations (recompute kNN) → softmax paratope → Kabsch dock. Inverse folding MPNN не внутри AME. Kong Fig. 3; Eqs. 2–6, 14–19

[PAPER]Chroma: noise backbone → GNN denoiser → consensus structure from inter-residue geometries → затем design GNN. AF2/ESMFold refolding в Nature — evaluator, не слой denoiser. split-GFP / CD / crystal — experiment. Ingraham Fig. 1; experimental protocol three steps

[PAPER]Не прятать Rosetta pack, AF2, HDock, Shan ΔΔG, FoldX внутрь generator. Pipeline IgFold→HDock→MEAN→Rosetta в dyMEAN Table 1 — baselines, помечены $*$. Kong Table 1 caption

[MATRIX]RFdiffusion → ProteinMPNN: два модуля, два architecture_id. На этой странице только второй.

[MATRIX]FlowDesign использует dyMEAN как prior, не как sampler этой страницы (другой architecture_id flow-matching). catalog FlowDesign; не уравнение здесь

[PAPER]Score / likelihood rerank после семплов — evaluator. ProteinMPNN log p; LigandMPNN confidence 0–100 коррелирует с recovery на test (Fig. 2c), всё ещё не Kd. LigandMPNN Fig. 2c

flowchart TD
  IN["External: PDB CIF ligand pose epitope coords"] --> G["Build graph: kNN residue / 25 ligand NN / shadow paratope / random long-range"]
  G --> ENC["MPNN encoder messages"]
  ENC --> SUB{"Subtype"}
  SUB -->|"ProteinMPNN LigandMPNN"| AR["GENERATOR: AR decode random order sequence"]
  SUB -->|"dyMEAN"| AME["GENERATOR: AME iterations update h and X"]
  SUB -->|"Chroma"| DEN["GENERATOR is diffusion: GNN only parametrizes denoiser"]
  AR --> PACK["LigandMPNN chi net or Rosetta pack — packing module"]
  AME --> DOCK["Kabsch native to shadow paratope"]
  DEN --> DES["Design GNN/CRF after backbone — not IF MPNN checkpoint"]
  PACK --> EV["EVALUATOR: AF2 pLDDT scRMSD recovery DockQ Shan ddG"]
  DOCK --> EV
  DES --> EV
  EV --> XP["EXPERIMENT: solubility crystal BLI yeast FP split-GFP"]

9. Training procedure

[INTERPRETATION]Единого корпуса класса нет. Split, которого нет в прочитанном тексте, не выводится из README.

[PAPER]ProteinMPNN Table 1: 19.7k CATH 4.2 80/10/10 monomers. Production: assemblies ≤3.5 Å, <10k residues, mmseqs2 30% → 25 361 clusters. Noise 0.02 Å в Table 1 vs released 0.02/0.10/0.20/0.30 Å. Точный listing CATH IDs в SI — NR. Dauparas Science training paragraph; training/README.md checkpoints

[PAPER]LigandMPNN: PDB biounits на 16 December 2022, X-ray/cryo-EM ≤3.5 Å, <6000 residues; mmseqs2 30%; exclude HOH/NA/CL/K/BR. Hold-out: 317 small-mol, 74 NA, 83 metal. Retrained ProteinMPNN на том же set без context. 0.1 Å noise. Adam β1=0.9 β2=0.98 ε=1e-9, batch 6000 tokens, 300 000 steps, one A100, AMP + grad checkpoint. LigandMPNN Methods dataset / optimizer

[PAPER]dyMEAN: SAbDab November 2022; CDR-H3 clusters BLOSUM62 40% identity (MMseqs2); drop clusters overlapping RAbD; train 3256 Abs / 1644 clusters, val 365 / 182; test RAbD 60. Adam lr $10^{-3}\to 10^{-4}$, batch 16, 2× RTX 2080 Ti, 200 epochs (CDR-H3 and affinity) / 250 (complex pred). Unmask 90%→0% cosine. Kong §5.1; Appendix F

[PAPER]Chroma: PDB 20 March 2022, UniProt 2022_01, PFAM 35; train/test/val IDs Zenodo 10.5281/zenodo.8285077 (из catalog coordinate-diffusion close-read). Resolution filters в Nature Data paragraph — NR (SI). Не README. Ingraham Nature Data availability; prior catalog note

[PAPER]Teacher forcing: AR IF на GT prefix по $\pi$. Self-conditioning ProteinMPNN — NR. dyMEAN progressive full-shot с soft embedding predicted $p_i$ (Eq. after 15), не AR token-by-token по цепи. Kong prediction §4.4

[PAPER]Что симуляция vs wet-lab. Table 1 recovery / RAbD AAR / in silico refolding Chroma — in silico. ProteinMPNN Fig. 3–4, LigandMPNN Fig. 4 and «>100 binders», Chroma Fig. 5 split-GFP/CD/crystal — prospective wet-lab, не смешивать с recovery. dyMEAN paper не содержит wet-lab affinity.

[PAPER]Leakage. LigandMPNN: nonoverlapping ligand-context hold-out vs 30% seq clusters. dyMEAN: drop same CDR-H3 clusters as RAbD. Unigram ARDG***DY всё равно даёт высокий AAR — metric leakage через motif copying, не обязательно PDB ID leak. Kong §7 Data Diversity

[PAPER]Batching ProteinMPNN GPU hours — NR (не путать с inference 1.2 s / 100 res vs Rosetta 4.3 min, Science). Dauparas runtime sentence

10. Inference and generation

[CODE]Старт ProteinMPNN: PDB/backbone json; optional CA-only weights. Шум на coords при inference не добавляется пользователем по умолчанию (шум был train-time). Design mask; tied positions для homomers. protein_mpnn_run.py parse / --tied_positions

[CODE]Алгоритм: sample $\pi$ (или decode fixed first); temperature softmax, default T=0.1; не beam в released script (NR если есть скрытый beam). top-k — NR в прочитанном argparse beyond temperature. Batch нескольких sequences. protein_mpnn_run.py --sampling_temp default 0.1

[PAPER]LigandMPNN: старт backbone + ligand/NA/metal coords; AR sequence с temperature (Algorithm 13); затем packing net. CPU 0.9 s / 100 residues vs ProteinMPNN 0.6 s (HTML). LigandMPNN speed sentence; Algorithm 13

[PAPER]dyMEAN: incomplete sequence (paratope masked) + epitope structure; SI template init; $T=3$ AME iterations; one complex per forward (не AR residue). kNN rebuild each iteration. Нет beam. Нет AF recycle. Kong n_iter=3 Table 6; Eq. 14

[PAPER]Chroma: старт — noisy polymer (correlated diffusion), не MPNN mask. Low-T diffusion sampling (Appendix C). Затем один sequence sample per backbone в in silico refolding paragraph. Design network ≠ вызов dauparas/ProteinMPNN, если пользователь сам не подменил. Ingraham protocol; one sequence per backbone

[INTERPRETATION]Post-hoc evaluator (не generator): AF2/ESMFold/OmegaFold refold; Rosetta pack/FastRelax; clash filters; DockQ; ProteinMPNN likelihood rerank; Shan/FoldX ΔΔG. HDock в dyMEAN baselines — чужой модуль.

[PAPER]Чего в классе IF нет: recycle IPA, assay-in-the-loop, UCB, backbone diffusion steps, epitope tensor ELISA. Чего нет у dyMEAN paper: wet-lab SPR. Чего нет у ProteinMPNN: ligand atoms (это LigandMPNN).

[PAPER]Tied decoding: average logits then softmax лучше average probabilities для homomers (55% vs 53% vs 52% unconstrained) — Science Fig. 1C / S1C (S1C panel SI NR, число из HTML). Dauparas Fig. 1C

11. Conditioning

[PAPER]ProteinMPNN зажимает: backbone $x$, позиции с mask=false (включая partner chain при binder IF), tied oligomer indices. Не зажимает: ligand atoms, ELISA, CATH label, epitope embedding отдельным тензором (только если coords партнёра в том же PDB). Dauparas Fig. 1B

[PAPER]LigandMPNN зажимает: backbone + nonprotein atoms $Y$ (small mol / NA / metal). Можно подать sidechain atoms как context (train aug 2–4%). Не зажимает: measured affinity. Pose лиганда — ответственность пользователя; модель не ищет docking. LigandMPNN Fig. 1; augmentation

[PAPER]dyMEAN зажимает: epitope graph (48 closest residues в экспериментах paper), incomplete antibody sequence, IMGT-like $r_i$. Paratope masked. Shadow paratope — внутренний механизм, не user ELISA. Classifier-free guidance нет. Kong task definition; §5 epitope

[PAPER]Chroma conditioners (symmetry, motif, shape, CATH, language) действуют на diffusion, не на ProteinMPNN mask. Design network conditioned on sampled backbone. Не приписывать Chroma MPNN-IF contig syntax RFdiffusion. Ingraham Fig. 1c, Fig. 3–4

[PAPER]Classifier-free guidance как у diffusion image models — не описан для ProteinMPNN. Chroma: composable hard constraints + soft penalties (Appendix M cited), это не CFG dropout class token MPNN. Ingraham conditioner framework paragraph

[INTERPRETATION]Чего нет: epitope tensor от phage counts; ELISA/BLI labels в forward; hotspot encoding RFdiffusion на этой странице (это другой tool).

[PAPER]Antibody numbering (IMGT) у dyMEAN — embedding $f_{r_i}$, внешняя конвенция файла, не выученный epitope. Kong §4.1 h_i^{(0)}

[PAPER]Multistate / symmetry ProteinMPNN: tied decoding + random AR order «to facilitate symmetric 9, 16 and multistate» — LigandMPNN HTML переносит ту же схему. Не UCB. LigandMPNN paragraph random AR

12. Вычислительная сложность

[INTERPRETATION]Драйверы: $N$ residues (и ligand atoms $M\times N$ у LigandMPNN), степень kNN $k$, число MPNN layers, AR steps $=N$ (IF), dyMEAN $T\times$ layers $\times$ kNN rebuild, Chroma NFE diffusion плюс design-net (NFE — не эта страница без SI).

[PAPER]Sparse kNN: encoder $O(N k \, d)$ на слой, не $O(N^2)$ pair Transformer. Dauparas именно этим мотивируют sparse graph vs structure prediction. Dauparas immediate-environment rationale

[PAPER]LigandMPNN: linear in protein length (HTML); extra $[N,M]$ and $[N,M,M]$ ligand blocks, $M=25$. «Дешевле diffusion» как общее утверждение — не писать без NFE comparison в paper; LigandMPNN сравнивает себя с ProteinMPNN/Rosetta, не с RFdiffusion steps. LigandMPNN linear scaling sentence

[PAPER]Chroma: sub-quadratic $O(N)$ or $O(N\log N)$ vs typical $O(N^2)$/$O(N^3)$ structure generators (Nature). Это сравнение архитектурного scaling denoiser, не wall-clock MPNN vs diffusion на одном бенчмарке designs. V100 «>3000 residues in a few minutes» — Nature, полный protocol (diffusion+design), не слой GNN изолированно. Ingraham Nature scaling paragraph; last paragraph GPU

[PAPER]ProteinMPNN Science: 1.2 s vs Rosetta 4.3 min per 100 residues — PAPER runtime IF vs Rosetta, не vs diffusion. Dauparas runtime

[PAPER]dyMEAN vs HERN: Appendix G space complexity (paratope-only hierarchical AR) — qualitative efficiency claim; GPU hours train 200 epochs 2×2080 Ti — PAPER, не сравнивать с ProteinMPNN A100 300k steps как один benchmark. Kong Appendix F, G

NRWall-clock LigandMPNN GPU train 300k A100 steps — указано устройство, часы NR. Assay latency не часть класса.

13. Преимущества

[PAPER]Локальный packing inductive bias следует из kNN message passing: sequence design не обязан строить dense pair track. Это механизм, не маркетинг. Dauparas sparse graph rationale

[PAPER]Sub-quadratic / linear scaling IF и Chroma random graph — из sparse/random connectivity, не из «магии GNN».

[PAPER]ProteinMPNN Table 1 unnoised recovery 50.8% после ablation (distances 49.0% → edge updates 50.5% → random order 50.8%); native recovery 52.4% vs Rosetta 32.9% на 402 monomers — этот split, не класс vs ESM-IF1. Dauparas Table 1; recovery vs Rosetta sentence

[PAPER]Wet-lab ProteinMPNN (не обобщать на LigandMPNN/dyMEAN/Chroma): median soluble yield 9→247 mg/L на AF-hallucinated set (Fig. 3A); 50/96 redesigns correct oligomer SEC; crystal 2.35 Å / 8CYK; tetrahedral assemblies. Grb2 SH3 BLI — $K_d$ в HTML NR. AF2 был фильтром дизайна, не affinity oracle. Dauparas Fig. 3–4; catalog tool analysis

[PAPER]LigandMPNN near-ligand recovery 63.3% / 50.5% / 77.5% vs ProteinMPNN 50.5 / 34.0 / 40.6 и Rosetta (abstract). chi1 packing median near small molecules 86.1% vs Rosetta 76.0%. 100-fold cholic-acid affinity — конкретная кампания (Fig. 4 / ref. 4), не класс. PDB 8TAC — DNA binder crystal, не Kd таблицы. LigandMPNN abstract; Fig. 3 chi1; Fig. 4; 8TAC sentence

[PAPER]dyMEAN RAbD Table 1: AAR 43.65%, CAAR 28.11%, RMSD 8.11 Å, DockQ 0.409 vs pipeline MEAN* DockQ 0.162 — in silico, не SPR. Это не гарантия стабильности/аффинности/экспрессии. Kong Table 1

[PAPER]Chroma: 310 proteins expression protocol; crystals UNC_079 / UNC_239 RMSD 1.1 / 1.0 Å (PDB 8TNM, 8TNO). Это protocol diffusion+design-net+likelihood selection без AF filter, не доказательство «GNN layer folds proteins». Ingraham Fig. 5; protocol paragraph

[INTERPRETATION]Явно: ни recovery, ни DockQ, ни split-GFP, ни predicted $\Delta\Delta G$ не гарантируют experimental affinity, developability или epitope correctness.

14. Ограничения

[INTERPRETATION]Математика. kNN cutoff отсекает дальние контакты; AR order-agnostic всё ещё left-to-right в выбранной $\pi$ (ошибки префикса). dyMEAN Huber на coords ≠ Boltzmann energy. Chroma GNN не отменяет bias polymer prior diffusion.

[PAPER]Представление. Residue graph ProteinMPNN не видит clashes sidechain до packing. LigandMPNN требует ligand coords. dyMEAN $c_i$ variable, но epitope=48 heuristic. Chroma SI widths непрочитаны — воспроизведение архитектуры по main text неполное.

[PAPER]Физика/химия. Нет explicit H-bond/electrostatics/solvation head. Predicted ΔΔG / FoldX — surrogate. LigandMPNN не моделирует induced fit backbone (backbone fixed). LigandMPNN backbone and ligand fixed sentence

[PAPER]Данные/bias. PDB resolution и crystal packing memory → train noise. dyMEAN unigram CDR-H3. Chroma v.1 helix overrepresentation at low T (Supplementary Fig. 11b cited in HTML). LigandMPNN exclude ions HOH/NA/CL/K/BR — не «все гетероатомы». Kong §7; Ingraham helix sentence; LigandMPNN parse exclude list

[INTERPRETATION]Обобщение. IF models trained on native backbones; hallucinated/RFdiffusion backbones — distribution shift (ProteinMPNN как раз для этого noise checkpoints, не гарантия). dyMEAN RAbD 60 complexes. Antibody MPNN без SAbDab FT (vanilla ProteinMPNN) — другой режим, чем AntiFold.

[CODE]Deployment. Chroma weights gated. dyMEAN/LigandMPNN code unaudited this pass. ProteinMPNN default v_48_020 ≠ Table 1 0.02 Å model — silent mismatch если цитировать Table 1 как production. training/README.md; protein_mpnn_run.py default v_48_020

15. Failure modes

[PAPER]Подмена метрики: AAR / LigandMPNN confidence / DockQ / Shan ΔΔG / AF pLDDT как Kd. dyMEAN Table 3 «лучшие ΔΔG» — predicted, и unigram уже близок к AAR Table 1. Kong §7 unigram 39.61% AAR

[INTERPRETATION]Неверный conditioner: LigandMPNN с пустым/не тем ligand pose; ProteinMPNN на antibody CDR без Ab-specific FT как будто AntiFold; dyMEAN epitope не те 48 residues / неверный numbering IMGT.

[PAPER]Truncation sampler: T→0 ProteinMPNN (почти argmax) vs default 0.1; Chroma low-T уменьшает diversity (Nature). Не путать два temperature.

[PAPER]Library / graph misspecification: k слишком мал (не released 48); забытые tied positions у homomer; LigandMPNN $M$ <<25 на nucleic acids (SI Fig. 1a: NA recovery падает). LigandMPNN SI Fig. 1a prose in HTML

[PAPER]Broken equivariance: dyMEAN без shadow paratope / без sharing (Table 4 DockQ drop); подача antibody и epitope в несогласованных кадрах без механизма SP. Kong Table 4 -sharing

[PAPER]Exploitation collapse affinity mode: gradient search на Shan MLP (Appendix D) может эксплуатировать surrogate, не SPR — авторы предупреждают в §7. Kong §7; Appendix D

[PAPER]Distribution shift: crystal-refined backbone memorization без train noise; LigandMPNN χ3/χ4; Chroma language/CATH conditioners не всегда совпадают с intended fold (Fig. 4 Ig/β-barrel examples). Ingraham Fig. 4 caption; LigandMPNN chi3/chi4

[INTERPRETATION]Путаница инструментов: вызвать ESM-IF1 как «GNN»; считать Chroma «ещё один ProteinMPNN»; сравнивать mg/L ProteinMPNN, 100-fold bile acid, DockQ dyMEAN и split-GFP Chroma как один benchmark.

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Полный reverse index architecture_id: graph-neural-networks. Неравные объекты не ставить в одну колонку «успех». site/src/mappings.py

Catalog tools с этим architecture_id и foundational methods вне карточек

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо: fixed-backbone inverse folding (primary ProteinMPNN; LigandMPNN alternative при гетероатомах); sequence stage после de-novo backbone — как IF tool, не как architecture_id workflow (там frame-diffusion). Ligand/NA/metal interfaces при известном pose — LigandMPNN / functional-site-design.

[MATRIX]CDR co-design при epitope coords: cdr-codesign-diffab lists dyMEAN as alternative generator; architecture_ids workflow — diffusion/flow/SE(3), не этот id. Использовать dyMEAN как end-to-end full-atom, не как ProteinMPNN. cdr-codesign-diffab.yaml alternatives

[MATRIX]Chroma: joint-multimodal-generation alternative; канон — joint generation + coordinate diffusion ids. Не решать IF-only задачу «через Chroma GNN» без diffusion protocol.

[INTERPRETATION]Нельзя: de novo backbone только этим классом (нет noise→fold у ProteinMPNN). Для fold — frame diffusion / coordinate diffusion / RFdiffusion.

[INTERPRETATION]Нельзя: few-shot active learning / ELISA loop — sequential design, не MPNN CE. Нельзя: zero-shot mutation scoring как PLM Δℓ — другой класс.

[INTERPRETATION]Нельзя: считать ESM-IF1/AntiFold/tFold реализациями этого id. Нельзя: affinity maturation по Shan ΔΔG как замену SPR. Нельзя: ligand design без pose (нужен docking/RFdiffusion-AA, не LigandMPNN alone).

[MATRIX]Вместо путаницы: antibody IF с SAbDab — AntiFold (geometric-transformers); antigen-conditioned CDR diffusion — DiffAb; all-atom ligand binders — RFdiffusion-AA + LigandMPNN как два модуля.

[MATRIX]Задачи seed not_for_task_ids: few-shot-active-learning, de-novo-backbone-generation — GNN-IF их не закрывает; Chroma закрывает backbone через другой architecture_id. content/architectures/graph-neural-networks.yaml not_for_task_ids

18. Методологические источники

[PAPER]Foundational слой: Gilmer et al. 2017 (pointer, unread). Protein graph design: Ingraham et al. NeurIPS 2019 (pointer). Канон IF-GNN каталога: Dauparas Science 2022 — прочитан HTML + CODE 8907e667; SI PDF pointer-only.

[PAPER]LigandMPNN Nature Methods 2025 — прочитан journal HTML this pass; preprint не сличен. Packing algorithms в HTML; protein $K$ NR.

[PAPER]dyMEAN arXiv 2302.00203 HTML — прочитан methods/eqs/tables/appendices F–G excerpts; ICML PMLR pointer-only; GitHub unaudited.

[PAPER]Chroma Nature 2023 HTML — прочитан main (GNN role, protocol, wet-lab); SI graph hypers pointer-only. Канонические уравнения diffusion — страница coordinate-diffusion, не дублировать ELBO.

[PAPER]Не библиография «всего GNN»: EGNN Satorras, TFN Thomas, MEAN Kong 2022 — упоминаются dyMEAN related work, не catalog tools. HERN Jin 2022 — baseline Table 1, не карточка. Kong related work / Table 1

[MATRIX]Catalog papers: paper-proteinmpnn, paper-ligandmpnn, paper-dymean, paper-chroma. Tool analysis sidecar есть у ProteinMPNN; у LigandMPNN/dyMEAN/Chroma в этом проходе — paper HTML, не tool YAML audit.

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога

Подтипы класса

• Residue MPNN inverse folding (ProteinMPNN)
• Atom-context MPNN (LigandMPNN)
• Full-atom E(3) multi-channel GNN (dyMEAN)
• GNN as denoiser/design-net (Chroma)