Torsion diffusion

Диффузия торсионных углов. Established English term: Torsion diffusion.

1. Область определения

[INTERPRETATION]Роль в пайплайне — generator (density model на компактном многообразии углов). Сеть обращает wrapped noising / Riemannian Brownian motion по торсионам и выдаёт clean angular state; Cartesian появляется после kinematics. Это не sequential assay loop, не geometric SE(3) inductive bias как определение класса (эквивариантный GNN у Jing — модуль score, не state), не scorer аффинности.

[PAPER]Generated state — вектор углов на торе: у FoldingDiff $x\in[-\pi,\pi)^{(N-1)\times 6}$ (три dihedral + три bond angle на шаг цепи); у Jing — $\bm{\tau}\in\mathbb{T}^{m}$ только по свободно вращаемым связям при зафиксированной local structure $L$ (длины, валентные углы, циклы). Intermediate $x_t$ — noisy angles, не атомы и не frames. Sequence tokens в reverse chain не входят. Wu Nature Table 1 / Results representation; Jing §3 p_G(τ∣L)

[MATRIX]Задача каталога, к которой seed относит класс: de novo backbone generation. Catalog workflow de novo backbone → MPNN на практике ставит frame diffusion / RFdiffusion, не этот id. Seed явно исключает target-conditioned binder generation: нет hotspot/target tensor в прочитанных методах. architectures/torsion-diffusion.yaml applicable_task_ids / not_for_task_ids

[PAPER]Это не frame diffusion: там state $(R_i,t_i)\in\mathrm{SE}(3)$, ядро IGSO(3)/Brownian на вращениях. Внутренние углы FoldingDiff инвариантны к глобальному SE(3), поэтому vanilla transformer достаточен; не копировать FrameDiff score сюда. Wu Nature: independent reference frame; no equivariant net

[PAPER]Это не coordinate diffusion: Cartesian DDPM/SDE шумит $x\in\mathbb{R}^{N\times 3}$. Wu ablation: тот же transformer на Cα xyz не учит складку (Fig. S6 journal / Fig. S4 preprint). Jing сравнивает torus vs Euclidean GeoDiff на малых молекулах, не на белках. Wu Nature Fig. S6; Jing Table 2 GeoDiff 5000 steps

[PAPER]Это не autoregressive structure generation: next-angle product $p(T_i\mid T_{AR baseline (causal transformer, seed 4 native angle-sets) коллапсируют в одиночные α-спирали — соседний класс, не train target диффузии. Wu Nature Fig. 3c / Methods AR baseline; related work Sabban RamaNet

[INTERPRETATION]Это не inverse folding: ProteinMPNN/ESM-IF1 в FoldingDiff — evaluator designability (последовательность по уже сгенерированному backbone). Это не joint sequence–structure diffusion: DiffAb type+Cα+SO(3) — другой state. Не переносить categorical CDR $Q$.

[MATRIX]Catalog tools с architecture_id: torsion-diffusion: нет (reverse index пуст). Не приписывать FoldingDiff / Jing ни RFdiffusion, ни DiffAb, ни Chroma, ни FrameDiff. Часто путают с ProteinSGM (pairwise matrices → Rosetta fold — constraint generator, не прямой torsion DDPM) и с Anand–Achim sequential side-chain angles (другая факторизация, не close-read).

2. Интуитивный принцип

[INTERPRETATION]Белок или молекула параметризуется внутренними вращениями. Forward process разрушает углы wrapped-шумом, пока $x_T$ неотличим от wrapped Gaussian / uniform на торе. Reverse предсказывает шум или Riemannian score и шагает по углу. При inference меняется angular state; Cartesian и sequence появляются отдельно (NeRF; RDKit $L$; MPNN).

[PAPER]Главный эмпирический рычаг представления: перенести SE(3) invariance в координаты (углы не меняются при глобальном повороте/сдвиге), чтобы не строить equivariant denoiser. Wu: подмена углов на Cartesian при том же transformer ломает генерацию. [PAPER] Wu Nature Results: brittle Cartesian substitution; Fig. S6

[PAPER]Рычаг Jing: не диффундировать все $3n$ координат, а только $m$ rotatable torsions; $L$ даёт RDKit ETKDG. На GEOM-DRUGS это 20 шагов vs GeoDiff 5000 — сравнение small-molecule, не белковый NFE. [PAPER] Jing §1; Table 2 steps 5/10/20 vs GeoDiff 5000

[PAPER]Рычаг FoldingDiff: шесть углов на шаг цепи (не только $\phi,\psi$). Appendix: фиксировать bond distances средними ещё даёт fold-level reconstruction; оставить только три dihedrals — около половины белков не восстанавливается (Fig. S1). [PAPER preprint SI] arXiv:2209.15611 Appendix A.1 Fig. S1

[PAPER]Имя FoldingDiff — метафора: авторы прямо пишут, что noising/denoising не моделирует биофизический фолдинг. $x_t$ — артефакт диффузии на торе, не MD-траектория и не энергия. Wu Nature Introduction / Designing and training: does not model biophysical folding

[PAPER]Предостережение по метрикам. scTM, TM к train, P-SEA counts, Gauss-integral UMAP, OmegaFold/AF2 confidence, Jing AMR/Coverage и xTB $E,\mu,\Delta\varepsilon$ после relaxation — evaluator / in silico chemistry, не experimental $K_d$ / ELISA / BLI. Wu: 87% нативных test структур имеют scTM $\ge 0.5$ — пайплайн хрупок даже на natives. Wu Nature designability; Fig. S17 natives 87%

[PAPER]AR baseline FoldingDiff: 89% scTM $\ge 0.5$ при полном коллапсе в одну α-спираль. Высокий scTM не означает полезный generator. Не ставить 22.7% FoldingDiff, hit rate RFdiffusion wet-lab и Jing Coverage в одну колонку «успех». Wu Nature AR 89% / Fig. 3c; 177/780=22.7%

[PAPER]Chirality: FoldingDiff воспроизводит, что правые спирали чаще левых на Ramachandran. Авторы противопоставляют это E(3)-сетям, симметричным к отражению (цитируя Trippe ProtDiff). Это свойство углового state, не гарантия L-аминокислот в sequence (sequence нет в generator). Wu Nature Fig. 2c Ramachandran; chirality paragraph

3. Формальная математическая постановка

[INTERPRETATION]Сначала родовой wrapped DDPM на торе. Затем подтипы: (A) FoldingDiff — дискретный Ho на $(N-1)\times 6$ белковых внутренних углов + wrap $w$ + smooth L1; (B) Jing — непрерывный score matching на $\mathbb{T}^{m}$ rotatable bonds при фиксированном $L$. Не писать одну «универсальную» $Q_t$. Не подставлять seed one-liner как уравнение инструмента каталога: инструментов нет.

[INTERPRETATION]Формулы, которые не являются уравнениями этого класса и не default train target: IGSO(3) FrameDiff; isotropic Cartesian VP-SDE Chroma/Genie; Lipman CFM; UCB; AR NLL / next-angle $L_w$ RamaNet; FAPE predictor; MLM $\Delta\ell$; DiffAb categorical type KL; ESM pMMS. AR baseline Wu использует тот же $L_w$, но другой sampler (causal next-6-angles) — уравнение соседнего класса.

[PAPER]HTML FoldingDiff записывает wrapped kernel с знаменателем $2\beta_t^2$ при ковариации $\beta_t I$. Стандартный $\mathcal{N}(\mu,\beta I)$ имеет $2\beta$ в экспоненте. Цитируем первую строку (wrapped $\mathcal{N}$ с cov $\beta_t I$) как определение; согласование суммы по $k$ — unresolved typesetting, не «исправляем» формулу. Wu Nature/arXiv Methods wrapped N; cf. Jing Eq. 3 uses 2σ²(t)

[PAPER]Jing energy-based Boltzmann (Alg. 1, importance weights на $e^{-E/kT}$) — вариант того же torus score, не третья «универсальная» формула белка. Не переносить xTB ensemble properties Jing на FoldingDiff backbones. Jing §3.6 Algorithm 1; Table 3 ensemble properties

Подтип A — wrapped DDPM белкового backbone (FoldingDiff; не catalog tool)

[PAPER]State $x\in[-\pi,\pi)^{(N-1)\times 6}$. Cosine schedule Nichol, $T=1000$, $s=8\times 10^{-3}$, clip $\beta$ к 0.999. Сеть $\mathrm{nn}_\xi$ предсказывает $\varepsilon$, не mean. Wrap $w(x)=((x+\pi)\bmod 2\pi)-\pi$. Loss — wrapped smooth L1, $\beta_L=0.1\pi$; авторы: слабее мотивирован, чем torsional losses Jing, но empirically достаточен. $t\sim U(0,T)$. Углы zero-mean shift $\mu$ по train. Literature-specific, не уравнение RFdiffusion. Wu Nature Methods; Algorithm 1; λ not used (Ho simplified)

Подтип B — Riemannian score matching на $\mathbb{T}^{m}$ (Jing torsional diffusion; малые молекулы)

[PAPER]Forward: $f=0$, $g=\sqrt{d\sigma^2/dt}$, $\sigma(t)=\sigma_{\min}^{1-t}\sigma_{\max}^{t}$, $\sigma_{\min}=0.01\pi$, $\sigma_{\max}=\pi$, $t\in(0,1)$. Prior $p_T$ — uniform на компактном $M$, не Gaussian в $\mathbb{R}^{3n}$. Kernel — wrapped normal на $\mathbb{R}^m/2\pi\mathbb{Z}^m$. Score модель — SE(3)-invariant / parity-equivariant pseudoscalars на экстраinsic point cloud. Не FoldingDiff transformer-on-angles. Jing §3.1; σ_min/max; §3.3 Prop. 2 parity

4. Представление данных

[PAPER]Узлы FoldingDiff — позиции вдоль цепи с 6-вектором углов, не граф kNN атомов. Рёбер/pairs как у IPA нет: bidirectional transformer с relative positional embeddings, attention mask по длине. Размерность входа: 6, линейный upsample к $d=384$. [PAPER] Wu Nature Methods Modeling: d=384, relative PE

[PAPER]Time embedding FoldingDiff: random Fourier features (Tancik / Song) складываются с каждым token после upsample. Это не implicit mask-count EvoDiff-OADM. Wu Nature Methods timestep Fourier

[PAPER]Jing: вход score — 3D point cloud conformer + граф $G$; выход — $m$ pseudoscalars на rotatable bonds. Локальная структура $L$ (bond lengths/angles/rings) не диффундирует; её семплирует RDKit. Conditioner — молекулярный граф, не epitope tensor. Jing §3.2 extrinsic-to-intrinsic; §3 intro p(τ∣L)

[PAPER]Внешние файлы vs тензор сети. FoldingDiff: CATH координаты → тригонометрия углов (внутренняя фича); PDB numbering не conditioner. Якорь реконструкции — координаты N–Cα–C первого residue 1CRN, фиксированные для всех генераций (preprint Appendix A.1). Это внешний PDB, не learnable token. arXiv:2209.15611 Appendix A.1 1CRN Teeter 1984

NRРазмерности, которых нет в источниках: hidden width слоёв transformer FoldingDiff кроме $d=384$ — NR; число слоёв/голов — NR в Nature HTML Methods. Jing ширина TFN — NR без Appendix D close-read.

[PAPER]Аугментации, меняющие геометрию. FoldingDiff: crop цепей $>128$ в случайное окно 128 на каждую эпоху (меняет какие углы видны). Global rotation не нужна (углы инвариантны). Jing: conformer matching на train — подмена ground-truth $C$ синтетическим $\hat C$ с RDKit $L$ и torsions, минимизирующими RMSD (domain adaptation $p(L)$ vs $\hat p(L)$). Wu Nature CATH crop; Jing §4.1 conformer matching

[PAPER]Нормализация FoldingDiff: element-wise angular mean $\mu$ вычитается на train; val/test сдвигаются тем же $\mu$; inference un-shift $w(x_0+\mu)$. Не StandardScaler Cartesian. Wu Nature Methods zero-mean μ

[PAPER]Маски: variable-length attention masking (train и generation). Нет contig map RFdiffusion, нет CDR clamp DiffAb, нет library CSV. Sequence one-hot отсутствует. Wu Nature Methods attention masking

[PAPER]Bond distances: три длины $N_i\!\to\!C\alpha_i$, $C\alpha_i\!\to\!C_i$, $C_i\!\to\!N_{i+1}$ фиксируются средними, не генерируются (Fig. S1). Точные ангстремы средних — NR без SI numeric. arXiv Appendix A.1; Fig. S1 qualitative

5. Физическое представление

[PAPER]Математический $x_0$ FoldingDiff ↔ относительная ориентация backbone атомов следующего residue: $\psi$ ($N_i$-$C\alpha_i$-$C_i$-$N_{i+1}$), $\omega$ ($C\alpha_i$-$C_i$-$N_{i+1}$-$C\alpha_{i+1}$), $\phi$ ($C_i$-$N_{i+1}$-$C\alpha_{i+1}$-$C_{i+1}$), $\theta_{1,2,3}$ — валентные углы Table 1. Не ↔ assay label. Wu Nature Table 1

[PAPER]SE(3): state invariant к глобальному повороту и трансляции. Equivariant сеть не требуется (FoldingDiff). Что ломает инвариантность: подмена входа на Cartesian (Wu ablation). Перестановка residues ломает цепной порядок углов (это полимер, не облако). Chain concat двух доменов без нового якоря — не описан (multi-chain Wu Discussion: не обрабатывается). Wu Nature representation advantages; Discussion no multi-chain

[PAPER]Jing: score SE(3)-invariant и parity-equivariant (pseudoscalar torque). Поворот молекулы не должен менять $|\delta\tau|$; инверсия знака при $C\mapsto -C$. Это symmetry energy, не доказанная экспериментальная хиральность белка. Jing §3.3 Prop. 2

[PAPER]Side chains: в FoldingDiff state отсутствуют (нет $\chi$, нет R-групп). Packing — post-hoc (FASPR упоминается в refs, не часть sampler). Jing: не-белковые rotatable bonds, включая формально double bonds как rotatable (Appendix F.3 pointer). Wu Nature: do not specify side chain; Jing footnote rotatable

[PAPER]Промежуточный $x_t$ / noisy $\bm{\tau}_t$ $\neq$ физическая траектория фолдинга и $\neq$ потенциал энергии. Wu: процедура «inspired by» twisting, но «does not directly capture any biophysical folding processes». Wu Nature training paragraph

[PAPER]Реконструкция: итеративное добавление атомов (Parsons NeRF) с фиксированными длинами. Первый residue не кодируется $N-1$ углами — seed 1CRN. Кислород пептида для PyMOL вставляется coplanar trans — визуализация, не генерация. Wu Nature Methods 3D visualization Corey–Pauling; preprint 1CRN

[PAPER]Clashes: самопересечения встречаются; journal — relaxation SI. Это геометрический decode failure, не ΔG. Wu Nature Results clashes; SI Fig. S5 pointer

[PAPER]ω planarity: ω в state явно; маргинал близок к wrapped Gaussian с массой у $\pm\pi$ (trans peptide). Нет отдельного hard constraint cis/trans. Chirality Cα не параметризована как отдельный дискрет; она следует из комбинации углов + L-химия только после sequence design. Wu Nature Fig. 2b ω wrap; Ramachandran chirality

6. Физико-химический смысл

[INTERPRETATION]Нет energy head $\Delta G$ / $K_d$. Jing Boltzmann variant матчит $e^{-E/kT}$ малых молекул через likelihood на торе — не белковый affinity assay. Ниже: как признаки кодируются в этом классе.

7. Что обучается

[PAPER]Параметры $\xi$ / $\theta$: denoiser углов. FoldingDiff — vanilla transformer + regression head (dense → GELU → LayerNorm → 6 outputs), 14.56M. Jing — TFN atomic convolutions + pseudotorque layer. Frozen modules: нет frozen PLM/AF в train target прочитанных методов. Wu Nature 14.56M; Jing §3.4 TFN

[PAPER]Loss generic: denoising на торе (wrapped ε или DSM). Подтип A: $L_w$ smooth L1. Подтип B: $J_{\mathrm{DSM}}$ с весом $\lambda(t)$. Energy-based Jing: тот же DSM, но samples из importance-weighted Boltzmann — не affinity ELISA. Wu L_w; Jing Eqs. 4 and §3.6

[PAPER]Negative / non-binder / contrastive / affinity labels в loss: нет. Нет classifier non-binder. Нет ΔΔG head. оба Methods: unsupervised diffusion / score matching

[PAPER]Fine-tune vs pretrain. FoldingDiff: один проход CATH 10 000 epochs, checkpoint 1488 (val plateau ~1400; дальше diversity падает). Не reported protein fine-tune на binders. Jing: train GEOM-DRUGS splits Ganea et al.; Boltzmann variant — отдельная процедура resampling. Wu Nature checkpoint 1488; Jing §4.2 splits

[PAPER]AR baseline Wu (14.41M, absolute PE, length Fourier, AdamW wd=0.01, batch 256, ckpt 1446) учит другой объект — next 6-angles. Не включать его параметры в «что обучается» диффузионного класса, кроме как контраст. Wu Nature Methods AR baseline

[PAPER]Self-conditioning / teacher forcing: FoldingDiff diffusion — нет teacher forcing (шум независим по $t$). AR baseline — teacher forcing next-angle. Jing training — sample $t$ uniform, perturb kernel; inference geodesic walk. Wu t~U(0,T); Jing §3.1

[INTERPRETATION]Не обучается: ProteinMPNN, OmegaFold, AF2, Rosetta, RDKit ETKDG, xTB. Это внешние evaluator / cheminformatics.

[PAPER]Не обучается FAPE / distogram / lddt как у RF/AF. Wu прямо выбирает angular L1 вместо «лучше мотивированных» Jing torsional losses. Wu Nature: not as well-motivated as Jing 56

[PAPER]Выход сети FoldingDiff — шесть непрерывных чисел на позицию, не категориальный AA и не rotation matrix 3×3. Wu Nature regression head six values

8. Прямой проход и information flow

[PAPER]Порядок FoldingDiff train: PDB→углы→zero-mean→sample $t$→wrap-noise→transformer$(x_t,t)$→$L_w$. Geometry Cartesian не входит в сеть. Sequence не входит. Wu Nature Methods training loop

[PAPER]Порядок FoldingDiff inference: $x_T\sim w(\mathcal{N}(0,I))$ → $T$ шагов Algorithm 1 → un-shift $\mu$ → NeRF от 1CRN seed → backbone N–Cα–C. Затем отдельный ProteinMPNN (8 seq, $T=0.1$ Cα mode) и OmegaFold — evaluator. Wu Nature Algorithm 1; designability pipeline

[PAPER]Порядок Jing: RDKit $L$ → uniform randomize τ → score на 3D cloud → wrap geodesic update τ → repeat NFE. Не прятать RDKit внутрь «одной сети». Jing §3.2 inference; Appendix C pointer

[INTERPRETATION]Где появляется sequence: только post-hoc IF (FoldingDiff) или атомный граф уже дан (Jing molecule). Где geometry: decode после углов (FoldingDiff) или всё время в 3D при torsion updates (Jing). Где score: Jing выход — torsional score; FoldingDiff — ε на углах, не docking score.

[PAPER]Relax / clash filter: опциональный evaluator (Wu SI). Не шаг generator'а по умолчанию в Algorithm 1. Wu Nature Results: 22.7% without post-processing

[INTERPRETATION]Не прятать RFdiffusion / AF recycle внутрь torsion denoiser: их нет в forward pass прочитанных методов.

[PAPER]Oxygen insertion для cartoon — post-hoc visualization, не atomistic all-atom generator. Wu Nature Methods PyMOL oxygen trans

[PAPER]Experiment box на схеме пуст для белка: Wu/Jing не сообщают prospective wet-lab кампании антител/binders. Не заполнять ELISA. Wu in silico only; Jing computational GEOM

flowchart TD
  SRC["CATH/PDB angles x0 or RDKit L + tau"] --> FWD["Forward wrap-noise / Brownian on torus"]
  FWD --> XT["xt noisy angles — not MD"]
  XT --> GEN["GENERATOR: transformer nn_xi or TFN score"]
  GEN --> REV["Reverse T steps wrap DDPM or geodesic"]
  REV --> X0["clean angles / tau"]
  X0 --> KIN["Kinematics NeRF or torsion update — decode"]
  KIN --> BB["Cartesian backbone / conformer"]
  BB --> IF["EVALUATOR: ProteinMPNN / sequence"]
  IF --> PRED["PREDICTOR: OmegaFold or AF2"]
  PRED --> SCTM["scTM / TM — not Kd"]
  BB --> CHEM["EVALUATOR Jing: xTB after relax"]
  BB -.-> EXP["EXPERIMENT: absent in Wu/Jing protein-Ab campaigns"]
  subgraph generator ["Generator"]
    GEN
    REV
  end
  subgraph evalblk ["Evaluator / predictor"]
    IF
    PRED
    SCTM
    CHEM
  end

9. Training procedure

[PAPER]Корпус FoldingDiff: CATH v4.3.0 non-redundant, ≤40% sequence identity over 60% overlap (Sillitoe). Исключают цепи $<40$ residues. $>128$ — random crop 128. Итого 30 395 доменов: 24 316 / 3 039 / 3 040 = 80/10/10 random split. Wu Nature Methods dataset; Data availability CATH 4.3.0

[PAPER]Split leakage: авторы пишут, что test accuracy/reconstruction не primary metric, поэтому overlap train/test «не раздувает» заявленные результаты. При этом маргиналы углов и Ramachandran сравниваются с test, а novelty — max TM к train. Random split CATH ≠ holdout по superfamily; leakage структурно близких доменов — риск, не измеренный в paper (NR количественно). Wu Nature Methods split caveat

[PAPER]Batching / time-sampling FoldingDiff: $t$ uniform; variable-length mask. Batch size NR для основного DDPM (для AR baseline — 256). Optimizer AdamW, LR linear 0→$5\times 10^{-5}$ за 1000 epochs, затем к 0 за 9000. 10 000 epochs. GPU type / wall-clock train — NR. Wu Nature Methods optimizer; AR batch 256 only

[PAPER]Jing: GEOM-DRUGS 304k drug-like, mean 44 atoms, mean $m\approx 7.9$ torsions; splits как Ganea et al. 2021. Conformer matching только на train. GEOM-XL (>100 atoms) — extrapolation test. Не белковый CATH. Jing §4.2; intro m=7.9

[PAPER]Симуляция vs wet-lab. FoldingDiff designability: ProteinMPNN + OmegaFold/AF2 in silico. P-SEA, UMAP Gauss integrals — computational. Jing: CREST metadynamics как ground-truth ensembles GEOM (дорогое in silico), не wet-lab $K_d$. Prospective expression / SPR — нет в прочитанных текстах. Wu Fig. 4a workflow; Jing GEOM CREST

NRSelf-conditioning: не описан у FoldingDiff. Classifier-free guidance: нет. Data augmentation rotation: не нужна для углов. отсутствие в Methods

NRФильтры resolution PDB: в Nature Methods не указаны Å cutoffs сверх CATH domain set — NR, не выводить из README GitHub.

[PAPER]Jing vs GeoDiff NFE — training/inference эффективность на GEOM-DRUGS, не «дешевле RFdiffusion». Jing Table 2

[PAPER]Checkpoint selection FoldingDiff: val loss plateau ~1400; 1488 выбран из‑за diversity, не минимальный train loss. Переобучение по длительности портит разнообразие — documented failure of long training, не early-stop по scTM. Wu Nature Methods ~1400 / 1488

10. Inference and generation

[PAPER]Старт FoldingDiff: wrapped isotropic Gaussian $x_T\sim w(\mathcal{N}(0,I))$, не маска AA и не PDB contig. Длина задаётся attention mask / цикл по $l\in[50,128)$ в экспериментах (10 цепей на каждую длину → 780). [PAPER] Wu Nature Algorithm 1 step 1; sampling 10×[50,128)

[PAPER]Алгоритм: $T=1000$ ancestral шагов с wrap; $\sigma_t=\sqrt{(1-\bar\alpha_{t-1})/(1-\bar\alpha_t)\cdot\beta_t}$; $z=0$ на последнем шаге. Temperature softmax / top-k / nucleus — нет (непрерывные углы). Beam search — нет. Wu Nature Algorithm 1; σ_t formula

[PAPER]Старт Jing: uniform на $\mathbb{T}^{m}$ при данном $L$ от RDKit. Geodesic random walk; на торе $\exp_\tau(\delta)=\tau+\delta \bmod 2\pi$. Default quality: 20 steps; даже 5 steps бьют GeoDiff AMR-R в Table 2 (small molecules). Jing §3.1 inference; Table 2

[PAPER]Post-hoc FoldingDiff: NeRF decode; optional relaxation (SI); ProteinMPNN 8 sequences; OmegaFold default release1; AF2 без MSA, 15 recycles, model1 only — всё evaluator/predictor. scTM $=\max_i \mathrm{TMalign}(s,\hat s_i)$, порог 0.5 как fold. Wu Nature designability Methods

[INTERPRETATION]Чего в классе нет: assay round, recycle внутри denoiser, epitope clamp, classifier-free guidance (не найден), autoregressive order по residues в диффузионном sampler (порядок есть только у AR baseline).

[PAPER]FoldingDiff не генерирует комплексы и лиганды (Discussion). Не использовать как drop-in вместо RFdiffusion на hotspot binder. Wu Nature Discussion: no multi-chain or ligand

[PAPER]AR baseline inference (не этот класс sampler): seed 4 native 6-angle sets + фиксированная $l$ + greedy next-6. Temperature на углах не описана; добавление шума не снимает helix collapse. Wu Nature Methods AR generation

[PAPER]Не утверждать wall-clock FoldingDiff: Nature HTML не даёт GPU-hours sampling. Jing Table 2: 4.90 core-sec/conformer при 20 steps на CPU vs GeoDiff 305 — только small-molecule, не переносить на белки. Jing Table 2 runtime; FoldingDiff GPU NR

11. Conditioning

[PAPER]FoldingDiff в paper — unconditional backbone generator заданной длины (mask). Нет hotspot, antigen coords, ELISA labels, CATH class token, species, contig. Seed «fixed SS / motif torsions» — возможный рычаг класса, не продемонстрированный Methods Wu. Wu Nature: unconditionally generated

[PAPER]Length: задаёт число позиций transformer. AR baseline дополнительно Fourier-эмбеддит $l$ в каждый token — это другая модель. Для DDPM length = длина $x$. Wu AR Methods length Fourier; DDPM mask

[PAPER]Jing conditioner: молекулярный граф $G$ и local structure $L$. Это не epitope. Conformer generation $p_G(\tau\mid L)$, не protein motif scaffolding. Jing §3 intro

NRClassifier-free guidance: в прочитанных Methods не описан. Не приписывать.

[PAPER]Motif clamp координат (как RFdiffusion contig) нет: углы не зажимаются по PDB fragment в Algorithm 1. Discussion предлагает future sequence-guided / PPI-biased sampling — не реализованный conditioner paper. Wu Nature Discussion future work

[INTERPRETATION]Не приписывать epitope tensor / measured_var / library $\mathcal{X}$. Нет antibody FR/CDR numbering в FoldingDiff CATH domains.

[PAPER]Partial noising reconstruction (Appendix: $t=750$ noise then denoise test) — диагностический protocol, не user-facing inpainting API в paper. arXiv Appendix A.2 t=750 reconstruction

[PAPER]Shuffling-angles baseline сохраняет маргиналы и Ramachandran, но ломает порядок — показывает, что conditioner «просто правильные углы» недостаточен без sequential arrangement. Это анализ, не inference mode продукта. Wu Nature shuffling baseline

12. Вычислительная сложность

[PAPER]Драйверы FoldingDiff: $N$ residues (до 128 в train/gen experiments), $6(N-1)$ углов, $T=1000$ NFE, transformer attention $O(N^2)$ на длину цепи, число samples (780 в бенчмарке). Reconstruction NeRF линейна по атомам backbone. Wu Nature T=1000; N≤128

[PAPER]Драйверы Jing: $m$ torsions, NFE 5–20 (не 1000), TFN на $n$ атомах (~44 GEOM-DRUGS), не pair $O(N^2)$ белка 400 aa. Сравнение «на два порядка меньше шагов, чем GeoDiff 5000» — Jing Table 2, только small molecules. Jing Table 2; §4.3

[INTERPRETATION]Не писать «дешевле protein coordinate diffusion» без NFE-сравнения на том же белке. Wu vs ProtDiff — по доле scTM, не по wall-clock. GPU hours FoldingDiff — NR.

[PAPER]Post-hoc cost: 8× ProteinMPNN + 8× OmegaFold (или AF2 15 recycles model1) на каждый backbone — часто доминирует над 1000 угловых шагов. Это evaluator complexity, не generator. Wu Nature 8 sequences; AF2 15 recycles

[INTERPRETATION]Assay latency: не применимо (нет wet-lab loop). #rounds active learning: нет.

[PAPER]Crop 128 ограничивает применимость к typical natural lengths «several hundred residues» (Discussion) — сложность обобщения, не FLOPs. Wu Nature Discussion length

13. Преимущества

[PAPER]Из постановки: углы автоматически SE(3)-инвариантны → достаточно transformer без equivariant stack (FoldingDiff). Это механизм, не маркетинг. Wu Nature representation advantages

[PAPER]Chirality: Ramachandran воспроизводит RH vs LH helix frequencies; авторы связывают это с отсутствием reflection-equivariance, ломающей хиральность у части Cartesian EGNN. [PAPER] Не гарантия правильной стереохимии после packing. Wu Nature Fig. 2c

[INTERPRETATION]Bond lengths по построению фиксированы → локальная химия длин связей не взрывается так, как у unconstrained Cartesian (интерпретация механизма; количественный clash rate — SI NR).

[PAPER]FoldingDiff in silico: 177/780 = 22.7% scTM≥0.5 без relax; vs ProtDiff 92/780 ($p=1.8\times 10^{-8}$, χ²); short ≤70 aa 76/210 vs 36/210; long 87/570 vs 56/570. Oracle = ProteinMPNN+OmegaFold, split = CATH-like lengths 50–128 — не сравнивать с RFdiffusion wet-lab. [PAPER] Wu Nature designability paragraph

[PAPER]AF2 без MSA: 163/780 = 20.9% — согласованность oracle, не независимый wet-lab. [PAPER] Wu Nature AlphaFold2 substitution

[PAPER]Jing GEOM-DRUGS Table 1: Coverage recall mean 72.7% vs OMEGA 53.4% при $\delta=0.75$ Å; AMR-R mean 0.582 vs 0.841. Это conformer ensembles малых молекул, не белковый designability. [PAPER] Jing Table 1

[PAPER]Явно: ни 22.7% scTM, ни Jing Coverage не гарантируют стабильность экспрессии, affinity или developability. Natives сами дают только 87% scTM — метрика не насыщает физику. Wu Nature natives 87% scTM

[PAPER]Меньше степеней свободы, чем all-atom xyz, следует из $d\ll 3n$ (Jing $m\approx 7.9$ vs $3n$; FoldingDiff 6 углов vs 9 internals). Это сжатие state, не доказанный выигрыш на antibody CDR. Jing intro dimensionality; Wu Fig. S1 6 vs 9

14. Ограничения

[PAPER]Математика: wrapped L1 FoldingDiff «not as well-motivated» как Jing DSM; возможна несогласованность $\beta$ vs $\beta^2$ в HTML kernel. Рычаг: ошибка раннего угла меняет весь C-terminus (lever arm). [PAPER] Wu Nature Methods + Discussion lever arm

[PAPER]Представление: нет side chains, нет комплексов, нет лиганда; crop 128; seed 1CRN якорит абсолютную позу decode. Multi-chain NR. [PAPER] Wu Nature Discussion

[INTERPRETATION]Физика/химия: нет H-bonds/electrostatics/solvation в state; clashes; ω не hard-constrained; $x_t$ ≠ folding path. Jing $E$ — xTB after relax на малых молекулах, не белковый ΔG.

[PAPER]Данные/bias: CATH 40% identity, random split, длины 40–128. Designable samples коррелируют с TM к train (Spearman ρ=0.78) — близость к обучающей геометрии, не «магия novelty». [PAPER] Wu Nature Fig. 4c ρ=0.78

[PAPER]Обобщение: β-sheets редки среди designable (16/177 vs 533/603 non-designable содержат sheets, $p=4.6\times 10^{-91}$). Длина vs scTM Spearman ρ=−0.38. β-barrels / long proteins — Discussion как open. [PAPER] Wu Nature β-sheet paragraph; ρ=-0.38

[PAPER]Deployment: нет catalog tool, нет antibody pipeline, нет CLI-аудита. ProteinSGM 50.5% designability несравним (Rosetta fold из constraints). [PAPER] Wu Nature ProteinSGM not directly comparable

15. Failure modes

[INTERPRETATION]Конкретные режимы, не «может не сработать».

• Неверный класс: ждать hotspot binder от FoldingDiff (нет target conditioner) — использовать frame diffusion / BindCraft.
• Смешать Jing 20 NFE с белковым T=1000 как «всегда дешёвый diffusion».
• Принять AR baseline / RamaNet за этот класс: helix mode collapse (89% scTM, нулевое diversity SS).
• Подмена метрики: scTM / OmegaFold pLDDT / Jing AMR → affinity.
• Truncation sampler: остановить FoldingDiff на малом t без paper protocol (не CFG; Algorithm 1 = полный T).
• Lever-arm: локально правдоподобный ψ у N-конца, большой RMSD у C-конца.
• Self-clash / chain crossing; «лечится» relax — может увести от generated angles.
• Non-physical ω / cis peptide, если wrap sampler не удержал маргинал.
• Chirality failure у Cartesian-equivariant соседей (ProtDiff-style) — не лечится, если пользователь подменил state на xyz.
• Library misspecification Jing: плохой RDKit $L$ → distribution shift; без conformer matching train/test $L$ расходятся.
• CATH length shift: генерация ≫128 без гарантии paper (reconstruction TM падает с длиной даже у lossless-ish repr).
• Over-training FoldingDiff past ~1400 epochs: val не лучше, diversity хуже.
• Считать 22.7% свойством класса на антителах: train — CATH domains, не SAbDab.
• Вставить DiffAb CDR categorical channel как torsion DDPM.

16. Реализации в инструментах

[MATRIX]Reverse index architecture_id: torsion-diffusion пуст. Ниже — foundational literature, явно не карточки /tools. Не ставить scTM FoldingDiff и wet-lab RFdiffusion в одну колонку успеха.

17. Где применимо и где не применимо

[MATRIX]Применимо как литературный backbone generator для de novo backbone в постановке «углы → kinematics → IF → fold predictor». Catalog workflow backbone then MPNN канонически указывает RFdiffusion/FrameDiff — не подменять без явной смены generator.

[MATRIX]Запрет: target-conditioned binder, de novo antibody с epitope, humanization, CDR sequence infill. Вместо этого — frame diffusion / RFantibody, joint diffusion / DiffAb, sequence diffusion для FR. seed not_for_task_ids

[INTERPRETATION]Запрет: выдавать Jing conformer generator за белковый design tool каталога. Запрет: решать inverse folding торсионной диффузией (нет sequence head).

[PAPER]Условная применимость будущих motif-torsion clamps — Discussion Wu, не валидированный API. Не обещать scaffolding как у RFdiffusion. Wu Nature Discussion future PPI/sequence guidance

18. Методологические источники

[PAPER]Foundational torus: Jing et al. arXiv:2206.01729 (прочитан HTML Methods/Eqs; слот каталога ошибочно лейблил URL как FoldingDiff). Foundational protein: Wu et al. Nat. Commun. 10.1038/s41467-024-45051-2 (journal HTML Methods+Table 1+Alg. 1 прочитаны); preprint 2209.15611 Appendix A (прочитан HTML). Ho DDPM — pointer. Parsons NeRF 2005 — pointer, не close-read.

[MATRIX]Catalog papers: paper_ids: [] у seed. Нет /papers/foldingdiff.html. CODE repos — pointer-only, commits NR.

[INTERPRETATION]Не библиография «всего по теме»: Anand–Achim, ProteinSGM, GeoDiff, GeoMol, RamaNet — только границы класса. Side-chain χ diffusion — inaccessible.

Инструменты, использующие подход

Где применимо

Где не стоит использовать

Papers каталога