Главная / Architecture Guide / Inverse folding

Inverse folding

Inverse folding. Established English term: Inverse folding.

Что это за класс

Определение класса — общее для всех papers и tools с этим architecture_id. Это не карточка одной нейросети. После каждого нумерованного заголовка сначала идёт блок «Общее для класса», затем разбор конкретных статей, как раньше.

Inverse folding — задача подобрать sequence под заданный остов. Прямая задача («фолдинг») идёт sequence→structure. Здесь $x$ (backbone, иногда с лигандом) фиксирован, модель оценивает $p(s\mid x)$ и семплирует аминокислоты, которые этот fold «любят» в обучающей статистике PDB.

Это не смена topology: Cα не двигаются генератором IF. De novo сначала рисует backbone другим классом (diffusion), затем вызывает IF. На антительном комплексе можно зажать antigen chain как контекст — всё равно это sequence design, не docking.

Что на выходе. Токены AA, иногда χ packing отдельной головой. Recovery / likelihood / scRMSD после AF2 — не $K_d$.

Чего класс не делает. Не генерация fold из шума. Не affinity head, пока его явно нет. Общий ProteinMPNN на CDR без antibody fine-tune — частый failure mode.

Реализации разные: residue MPNN (ProteinMPNN, LigandMPNN), GVP-Transformer (ESM-IF1, AntiFold). Не называть ESM-IF1 «просто GNN».

Разделы ниже: сначала постановка $p(s\mid x)$, затем различия encoder/decoder в papers.

Inverse folding — условная модель последовательности при фиксированной геометрии остова. Это generator amino-acid tokens, не generator новой топологии и не predictor affinity.

1. Область определения

Общее для класса

Этот пункт фиксирует роль класса в пайплайне и границу с соседями. Класс оперирует геометрией (координаты, frames, углы) или парой sequence+structure. Краткая seed-формула: «Прямая задача: sequence → structure. Обратная: по backbone найти sequences, которые этот fold стабилизируют». Что метод выдаёт или оценивает: «Amino-acid tokens; optionally side-chain packing». Вход: «N, Cα, C (иногда O/Cβ) coordinates; residue graph; masks». Задачи каталога, которые класс закрывает: inverse-folding; antibody-structure-aware-sequence-design. Явно не для: de-novo-backbone-generation. Дальше по разделу — какие tools имеют этот architecture_id и какие постановки нельзя смешивать.

[INTERPRETATION]Inverse folding — класс условных генераторов sequence given structure (часто только backbone N, Cα, C). Это не active learning, не diffusion по координатам, не structure predictor. Задачи: inverse folding, antibody structure-aware sequence design, stage после backbone generation.

[PAPER]Объекты: 3D backbone (или frames) + маски позиций; выход — дискретная последовательность. Fixed-backbone design не исследует новую CDR topology. AntiFold Introduction; Hsu formulation quoted in AntiFold SI

2. Интуитивный принцип

Общее для класса

Общий механизм Inverse folding: что меняется за один шаг inference и за счёт какого inductive bias метод может работать. «Прямая задача: sequence → structure. Обратная: по backbone найти sequences, которые этот fold стабилизируют». Главный эмпирический рычаг класса — шум train, число шагов sampler, какие frames/coords зажаты; это не «магия одной статьи». Для Inverse folding внутренние числа модели (likelihood, score, acquisition, pLDDT, DockQ, predicted $\Delta\Delta G$) не являются экспериментальным affinity / $K_d$ / ELISA / BLI, пока это явно не измерено вне сети. Абзацы ниже — как принцип формулируют конкретные papers, не определение всего класса.

[INTERPRETATION]Прямая задача: sequence → structure. Обратная: какие sequences совместимы с данным fold. Модель учит статистику packing и локальной геометрии по структурным данным. Likelihood высокой «совместимости с остовом» не есть измеренный Kd.

3. Формальная математическая постановка

Общее для класса

Сначала родовая математика класса (что оптимизируют / что семплируют), общая для реализаций с этим id. Seed-запись: «$p(s\mid x)=\prod_i p(s_i\mid s_{отдельные уравнения: нельзя переносить diffusion score, UCB, AR NLL, FAPE или MLM $\Delta\ell$ на эту страницу, если это не её train target. Формулы с пометкой tool-specific относятся к одному инструменту. Ниже — разбор papers по подтипам.

[INTERPRETATION]ProteinMPNN использует message-passing по kNN графу residues и авторегрессию/decoding по случайному порядку — это другая архитектура того же класса. Не подставлять GVP-Transformer уравнения на страницу ProteinMPNN без сверки Dauparas et al.

$$p(Y\mid X)=\prod_{i=1}^{n}p(y_i\mid y_{i-1},\ldots,y_1;X)$$

[SI] generic. Условная вероятность sequence $Y$ при структуре $X$. Generic IF + ESM-IF1; AntiFold наследует её.

Символ	Тип	Определение
$Y$	sequence	аминокислоты $(y_1,\ldots,y_n)$
$X$	coordinates	backbone N, Cα, C на каждый residue (в формулировке Hsu/AntiFold SI)
$n$	integer	длина цепи (или конкатенации цепей)

Обучение — максимизация $\log p(Y\mid X)$, обычно cross-entropy по токенам.

$$\mathrm{AAR}=\frac{1}{N}\sum_{i=1}^{N}\mathbf{1}[\arg\max_a p_i(a)=y_i^{\mathrm{obs}}]$$

[SI] metric [SI]. Amino-acid recovery — метрика ретроспективного sequence recovery, не affinity. AntiFold SI Eq. (3).

4. Представление данных

Общее для класса

Класс читает «N, Cα, C (иногда O/Cβ) coordinates; residue graph; masks». Нужно отличать тензор сети (координаты / frames / torsions, time, masks, иногда discrete type-канал) от внешнего файла (PDB, contig, hotspot, antigen chain). Размерности и аугментации без paper/code остаются NR. Дальше — как это кодируют конкретные реализации.

[PAPER]Узлы: residues. Признаки: локальные ориентации/расстояния (GVP) или расстояния/dihedrals (MPNN). Pair/edge: геометрические сообщения между соседями. Маски: какие позиции предсказывать. Антиген: опциональные дополнительные координаты (AntiFold custom_chain). Тензорные размерности ESM-IF1 hidden size в этом файле не выдумываются (NR, если не из paper/code). AntiFold SI: 4 GVP-GNN + 8 Transformer encoder + 8 decoder; rotation/translation invariant encoder

5. Физическое представление

Общее для класса

Математический объект класса соответствует такому физическому state: «Amino-acid tokens; optionally side-chain packing». Перестановка residues, склейка цепей и глобальный поворот ломают разные инварианты — это свойство представления. Промежуточный noisy state ≠ MD-траектория и ≠ энергия. Side chains либо в state, либо pack post-hoc, либо отсутствуют. Ниже papers фиксируют, какой вариант они выбрали.

[SI]Физически $X$ — атомы остова (и иногда Cβ/O в других IF-моделях). $Y$ — идентичность side-chain residue, не координаты side chain (packing может быть отдельным модулем, не обязателен). SE(3): encoder ESM-IF1 инвариантен к глобальным rotation/translation (AntiFold SI). Перестановка residues недопустима. Chain permutation: для антител H и L конкатенируют с gap padding (AntiFold), это конвенция представления, не физическая симметрия.

6. Физико-химический смысл

Общее для класса

Какие физико-химические оси класс вообще может «видеть». Этот класс — backbone / frames / атомы в том разрешении, которое есть в state; не автоматически $\Delta G$. H-bonds, электростатика, растворитель, энтропия и experimental affinity отсутствуют, пока нет явной energy / assay головы: модель тогда не считает $\Delta G$. Таблица ниже — как конкретные методы кодируют эти оси; строка про один tool не обобщается на класс.

Признак или операция модели	Физико-химическая интерпретация	Прямо / косвенно / внешне	Важное ограничение
Backbone coordinates	геометрия полипептидного остова	прямо	не энергия; нет гарантии стабильности нового sequence
Amino-acid tokens	химическая идентичность residual	прямо как discrete labels	без явных частичных зарядов
GVP geometric features	локальные ориентации и инвариантные скаляры	geometric inductive bias	equivariance/invariance ≠ физически верный комплекс
H-bonds / electrostatics / solvation	могут коррелировать со структурной статистикой	неявно, если вообще	нет явного force field на этапе IF
Antigen coordinates (optional)	steric/context интерфейса как геометрический контекст	прямо как extra atoms/residues, не как ΔG	не docking score и не affinity

7. Что обучается

Общее для класса

Общий train target класса: «Sequence recovery cross-entropy; иногда side-chain RMSD». Нужно назвать, какие модули обучаются, какие frozen (PLM, MSA, RoseTTAFold trunk), и есть ли в loss negative / non-binder / affinity labels. Если в постановке класса labels нет — ответ «нет», даже если кто-то доучивает голову в приложении. Fine-tune vs pretrain различается объектом (PDB identities, SAbDab, assay $y$), не маркетингом. Детали сплитов — в подразделах papers.

[PAPER]Целевая: sequence recovery / teacher-forced CE. Negative non-binders обычно не входят как contrastive affinity loss. Fine-tune (AntiFold) адаптирует ESM-IF1 к antibody structures. Pretraining ESM-IF1 — миллионы predicted structures (Hsu); детали корпуса — на странице ESM-IF1.

8. Прямой проход и information flow

Общее для класса

Прямой проход класса: шум или частичная структура → denoiser / decoder → coords/frames → часто отдельный inverse folding, pack, AF. Чужие блоки (pack, AlphaFold, docking, ELISA) нельзя прятать внутрь «одной сети». Схема ниже, если есть, — оригинал по прочитанным источникам, не копипаст figure. Затем — где у tools generator, а где evaluator.

flowchart TD
  X["Backbone X: N, CA, C"] --> G["Geometric encoder GVP / MPNN"]
  G --> H["Residue / pair features"]
  H --> D["AR decoder p(y_i | y_<i, X)"]
  M["Mask / temperature"] --> D
  D --> S["Sequence Y / logits"]
  S --> L["Likelihood ranker — evaluator"]

Оригинальная схема класса IF. Likelihood — post-hoc score, не эксперимент. Источник схемы: AntiFold SI architecture description; generic IF

9. Training procedure

Общее для класса

У класса нет единого корпуса. Типичные данные: структуры PDB / SAbDab / complexes; фильтры resolution и redundancy — у реализации, не у класса. Split и leakage — свойства датасета реализации. Не выводить split из README. Не смешивать in silico designability с prospective wet-lab. Ниже каждый paper описывает свой корпус; нет цифры = NR.

[SI]Данные: experimental PDB и/или predicted structures. Фильтры resolution/redundancy — tool-specific. Masking при fine-tune AntiFold: span + shotgun, CDR-weighted 3:1 — см. tool page. Augmentation: Gaussian noise 0.1 Å на predicted backbone в AntiFold SI (как ESM-IF1).

10. Inference and generation

Общее для класса

Общий inference класса: «Temperature sampling, native-sequence recovery, masked redesign». Старт — шум / partial structure / contig. Pack / relax / AF / likelihood rerank помечаются как evaluator, не generator. Чего в классе нет (beam, recycle, assay-in-the-loop), пока tool явно не добавляет, — тоже общее свойство. Число шагов $T$, temperature, $k$ — tool-specific, если не оговорено.

[SI]Старт: PDB/CIF. Decoding: temperature scaling logits (AntiFold SI Eq. 7, как ProteinMPNN): $\mathrm{logits}/t$. $t\to 0$ ≈ argmax. Отдельно: preprocessing numbering (IMGT для AntiFold sampling regions), не часть нейросети. Structure prediction после дизайна (ABodyBuilder2 в AntiFold evaluation) — evaluator, не generator.

11. Conditioning

Общее для класса

Что класс умеет зажимать по постановке: «Fixed positions, tied residues, ligand atoms, antigen chain». contig / motif / hotspot / antigen frames; ELISA labels не являются conditioner, пока нет такой головы. Contig, mask, motif, hotspot и library — разные объекты. Ниже papers перечисляют свой conditioner без переноса с соседа.

[INTERPRETATION]Главный conditioner — координаты $X$. Дополнительно: residue masks, fixed identities, optional antigen chain, ligand atoms (LigandMPNN — другой инструмент). Нет experimental affinity labels в IF loss.

12. Вычислительная сложность

Общее для класса

Драйверы стоимости класса: «Число residues; kNN edges; autoregressive order». Сравнение «дешевле diffusion» допустимо только если paper дал NFE/steps; иначе это INTERPRETATION или молчание. GPU hours / wall-clock без источника — NR. Цифры одной кампании не становятся сложностью всего класса.

Длина $n$ (Fv ~128 IMGT позиций на цепь у AntiFold)
kNN / pair features $O(n^2)$ если dense pairs; MPNN чаще kNN
AR decoding $O(n)$ steps
Число samples × temperatures

13. Преимущества

Общее для класса

Преимущества должны следовать из механизма класса (цикл с малым бюджетом, локальный граф, joint prior…), не из маркетинга. Seed-список: «Быстрый sequence stage после backbone generation; Хорошо калиброван на fold compatibility». Любое количественное число ниже обязано иметь PAPER/SI locator и не обобщается с одного белка на класс. Это не гарантия стабильности, аффинности или экспрессии.

[INTERPRETATION]Фиксация backbone позволяет менять sequence, не меняя заранее выбранную геометрию интерфейса/fold — если входная структура верна. Инвариантность к глобальной позе снижает необходимость учить один и тот же паттерн во всех ориентациях. Это не гарантия правильной физики.

14. Ограничения

Общее для класса

Ограничения класса по осям: математика представления, физика/химия, bias данных, обобщение, deployment. Seed-список: «Не меняет topology; Score ≠ affinity». Не дублировать преимущества с обратным знаком без новой информации. Ниже papers добавляют конкретные дыры (SI, split, gated weights).

Математика: AR factorization зависит от порядка; masked vs AR — разные модели
Представление: нет новой topology
Физика: нет растворителя/энтропии
Данные: bias solved/predicted structures, antibody vs general proteins
Deployment: мусор на входе (неверный CDR) → правдоподобный мусор на выходе

15. Failure modes

Общее для класса

Типичные ошибки пользователя и модели для этого класса: неверный contig/hotspot, pLDDT как binder, забытый inverse folding. Seed-список: «Дизайн вокруг неверного interface; Перенос общего MPNN на antibody loops без fine-tune». Это не общие «может не сработать». Дальше — как эти режимы проявлялись в конкретных работах каталога.

Дизайн вокруг неверного interface / truncated antigen
Высокий AAR на framework при слабом CDRH3
Likelihood как ложный affinity
Перенос общего ProteinMPNN на antibody loops без fine-tune
IMGT insertions / chain reorder (отмечено AntiFold vs ProteinMPNN) [PAPER]

16. Реализации в инструментах

Общее для класса

Реализации класса в каталоге определяются reverse index architecture_id, а не похожестью названия. Колонки таблицы: generic architecture vs tool-specific. Непрочитанный tool — строка с NR, без выдуманных уравнений. Foundational methods вне карточек tools можно указать явно. Неравные кампании не ставят в одну колонку «успех». Список ссылок на tools повторяется служебным блоком после нумерованных разделов.

Tool	Generic IF	Tool-specific	Отличие
AntiFold	ESM-IF1 GVP-Transformer p(Y\|X)	Fine-tune на SAbDab+OAS ABB2; H/L concat+gap; IMGT regions	Antibody-specific; likelihood ≠ Kd
ESM-IF1	тот же класс	General proteins, millions predicted structures	Не antibody-fine-tuned
ProteinMPNN	kNN MPNN inverse folding	Другой encoder	Не путать уравнения с ESM-IF1
LigandMPNN	IF с ligand atoms	Ligand context	Не разобран глубоко в этом выпуске

17. Где применимо и где не применимо

Общее для класса

Класс уместен для задач: inverse-folding; antibody-structure-aware-sequence-design. Не уместен: de-novo-backbone-generation. Ссылки на workflows имеют смысл, только если стадия реально вызывает этот класс как generator/scorer, а не как соседний модуль. Чем пользоваться вместо запрещённой задачи — соседний architecture / workflow, не «тот же GNN». Ниже — разбор papers и явные запреты, затем служебные списки каталога.

[INTERPRETATION]Нужен: inverse folding, antibody inverse folding workflow. Не замена de novo backbone или RFantibody diffusion.

18. Методологические источники

Общее для класса

Этот раздел — какие работы определяют класс и какие карточки papers каталога к нему привязаны, что прочитано vs pointer-only. Идентификаторы каталога: paper-proteinmpnn; paper-esm-if1; paper-antifold. Это не библиография «всего по теме». Таблица происхождения источников, paywall и статус сверки вынесены в конец страницы, чтобы не заслонять определение класса.

[DOC]Ingraham et al. 2019 (graph protein design), Jing GVP, Hsu ESM-IF1, Dauparas ProteinMPNN, Dreyer AbMPNN, AntiFold. Independent CDR IF benchmark: Li et al. PLOS ONE 2025 — в этом выпуске не читался целиком, только DOI с README AntiFold.

Инструменты, использующие подход

AntiFold, BindCraft, ESM-IF1, LigandMPNN, ProteinMPNN, RFantibody, Structural evolution (ESM-IF1 complex)

Где применимо

Fixed-backbone inverse folding, Structure-aware дизайн antibody sequence

Где не стоит использовать

De novo генерация backbone

Papers каталога

Robust deep learning-based protein sequence design using ProteinMPNN, Learning inverse folding from millions of predicted structures, AntiFold: improved structure-based antibody design using inverse folding

Подтипы класса

Residue MPNN
GVP-Transformer IF

Статус сверки источников

partially verified Последняя сверка источников: 2026-08-27. Класс inverse folding описан по Hsu et al. (ESM-IF1, ICML 2022 формулировка в AntiFold SI) и Dauparas et al. ProteinMPNN (Science). Полный PMLR Hsu HTML в этом проходе не удерживался; AntiFold arXiv HTML включая Supplementary Methods прочитан. ProteinMPNN PDF в этом выпуске не перечитывался целиком — tool-specific детали ProteinMPNN остаются на его странице со статусом ниже.

Недоступные или неполные источники

Источник	Почему недоступен	Что использовано вместо
Hsu et al. ICML 2022 / arXiv 2206.12094 полный PDF в этом проходе	Не удерживался как полный текст (риск неверной HTML-копии)	Формула p(Y\|X) и состав GVP+Transformer процитированы в AntiFold Supplementary Methods, которые прочитаны
ProteinMPNN Science full methods	Не перечитаны целиком в выпуске 9	Классовое описание; details — страница ProteinMPNN

Происхождение источников

Метка	Источник	Ссылка	Примечание
[PAPER]	Høie, Hummer et al. AntiFold, arXiv 2405.03370 / Bioinformatics Advances 10.1093/bioadv/vbae202	https://arxiv.org/abs/2405.03370	NR
[PAPER]	Hsu et al. Learning inverse folding from millions of predicted structures. ICML 2022 / ESM-IF1	https://proceedings.mlr.press/v162/hsu22a.html	NR
[PAPER]	Dauparas et al. ProteinMPNN. Science 10.1126/science.add2187	https://doi.org/10.1126/science.add2187	NR

Методологические источники

[1] Hsu C. et al. Learning inverse folding from millions of predicted structures. ICML 2022. · источник
[2] Dauparas J. et al. Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science (2022). · DOI
[3] Høie M.H., Hummer A. et al. AntiFold. Bioinformatics Advances (2025); arXiv:2405.03370. · DOI · источник
[4] Jing B. et al. Learning from protein structure with geometric vector perceptrons. · источник

Нерешённые научные вопросы

Полный Hsu et al. methods (CATH splits, noise schedule) не перечитаны в этом выпуске
ProteinMPNN decoder order details — на странице инструмента, статус не verified здесь